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《自然》揭秘罕见防御力,不用药物也能控制HIV感染

科技工作者之家 08月26日

来源:学术经纬

今日,顶尖学术期刊《自然》在线发表了一篇有关艾滋病的重磅论文。由美国拉根研究所(Ragon Institute)的免疫学家Xu Yu教授领衔,科学家们揭示了一组HIV感染者如何实现在未用抗病毒药物的情况下,自发控制体内病毒复制。更有一例罕见的无药控制者,似乎实现了HIV的清除性治愈(sterilizing cure)。这一发现或将刷新人类对抗艾滋病的历史。

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在人类认识艾滋病之初,这种疾病曾是无药可救的绝症。短短三十多年来,随着生物医学的发展,HIV抗病毒治疗取得了巨大成就,把艾滋病变成可控的慢性疾病。对于HIV感染者来说,长期接受有效的抗逆转录病毒治疗(ART),可以控制病毒复制,让体内的病毒载量降低到检测不出的水平,把实质感染率降到0。

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(图片来源:Pixabay)
令人称奇的是,临床上发现少数HIV感染者,未接受ART药物,就能以某种未知的方式自发控制病毒复制。他们被称为“精英控制者”(elite controllers),在HIV-1感染者中的比例不到0.5%。
这些HIV感染者是如何获得了独特的防御能力的?从精英控制者身上,研究人员希望能为99.5%的HIV感染者找到更好的治疗方法。
此次,Yu教授与同事们利用基因组测序,在潜伏病毒中找出了线索。

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本研究的通讯作者Xu Yu教授(图片来源:Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard)
长期潜伏正是HIV的狡猾之处,也是目前ART疗法难以根治艾滋病的主要障碍
具体来说,HIV在感染者体内的一些细胞中,会把自己的遗传信息插入人类的基因组,成为所谓的“前病毒”。这些前病毒不生产自己的病毒蛋白,也就不会被免疫系统识别出来。它们“沉默”地等待着合适的“激活”时机,然后再次大量复制。而被潜伏感染的宿主细胞则成为了病毒储存库,通过克隆增殖,长期存在于体内。

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▲活跃的HIV-1病毒(绿色)正源源不断从培养的免疫细胞中冒出(图片来源:Photo Credit: C. GoldsmithContent Providers: CDC/ C. Goldsmith, P. Feorino, E. L. Palmer, W. R. McManus [Public domain])
在上述精英控制者的体内,科学家们同样找到了潜伏的前病毒和具备复制能力的病毒储存库。
为找出他们的潜伏病毒储存库有什么不同于一般HIV感染者的特点,研究团队对长期随访的64名精英控制者和41名接受ART治疗的感染者展开分析。通过比较细胞中的前病毒序列,研究人员发现,精英控制者细胞中的前病毒从数量上来看,显著低于ART治疗者。然而,在精英控制者的细胞中,却有较大比例的前病毒序列是基因完整的,这意味着它们具有产生感染性病毒颗粒的潜力。

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精英控制者的细胞内,前病毒数量显著低于ART治疗者,但完整基因序列的前病毒比例更高(图片来源:参考资料[1])
利用染色体整合位点分析,研究者进一步观察发现,病毒的插入位置有显著差异。在精英控制者的细胞中,完整的前病毒序列被整合到人类DNA的非蛋白编码区域或19号染色体上的KRAB-ZNF基因中。而这些区域由紧密包装的DNA(称为异染色质)组成,通常不利于HIV-1整合。此外,整合位点往往离宿主基因组转录起始位点更远。这些特点意味着病毒的转录受到抑制,处于深度的潜伏(休眠)状态。
研究人员认为,从这些数据来看,“前病毒的独特结构特征与对HIV的天然控制能力有关;潜伏病毒储存库的质量而非数量,可能是功能性治愈HIV感染的重要区别特征”。

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对2名精英控制者分离出的全部HIV-1前病毒序列进行的分析结果显示,有1名(EC2)没有检测出任何完整的前病毒序列图片来源:参考资料[1])
引人注目的是,在研究人员分析的精英控制者中,有一例在超过23年的随访中未用ART进行控制。而研究人员对其15亿多个外周血单核细胞进行检查后,尽管发现19种有缺陷的原病毒,但没有检测到任何完整的前病毒序列。
研究人员指出,在已有的记录中,经过如此大量细胞分析,仍然没有在基因组中发现完整前病毒序列的案例,目前只有一例,就是12年前出现的“柏林患者”。那名患者在接受了CCR5Δ322纯和供体的造血干细胞移植后,HIV感染进入持续缓解,被认为是首位治愈的艾滋病患者。
而此次,HIV清除效果看起来“自行”在这名精英控制者身上实现了。研究人员在论文中谨慎地表示,“尽管科学发现的逻辑让我们无法确认这名精英控制者已通过天然免疫介导的机制实现了HIV感染的清除性治愈,但需要指出的是,我们使用了一系列互补的、高灵敏度的检测技术分析了大量细胞,仍未能证伪这种假设。”这一极为罕见的案例,让我们看到了人类对抗HIV感染的一种新可能。
参考资料[1] Chenyang Jiang et al., (2020) Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1. Nature. DOI: 10.1038/s41586-020-2651-8[2] HIV enters deep sleep in people who naturally control the virus Nicolas Chomont  (2020) Nature. DOI: 10.1038/d41586-020-02438-7

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