今日《细胞》重磅：刷新认知！癌细胞竟会放出“无人攻击机”，远程破坏免疫系统总部

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▎学术经纬/报道

今天，顶尖学术期刊《细胞》上发表了一篇重量级的论文。来自加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家们发现，我们现有关于癌症免疫疗法的认知，很有可能是不完善的……

其实不用这些科学家提醒，我们就知道现在的免疫疗法存在短板。“在黑色素瘤等最佳治疗案例中，免疫检查点抑制剂也只能对20%-30%的患者生效。在类似于前列腺癌等其他癌症里，缓解率只有个位数，”本研究的负责人Robert Blelloch教授说道：“这表明大部分患者（对免疫疗法）没有反应，我们想要知道为什么。”

依照现有的疾病模型，免疫疗法的一大核心在于PD-1/PD-L1。前者是免疫T细胞表面上的一类受体，后者则由癌细胞分泌。两者结合之后，就会让免疫T细胞偃旗息鼓，放任癌细胞生长。而现有的一类重磅免疫疗法，便是抑制PD-1与PD-L1的结合，从而激活免疫T细胞，让它们重新对癌细胞发起攻击。

▲本研究负责人Robert Blelloch教授（图片来源：UCSF）

然而正如上文中提到的那样，大部分癌症患者对免疫疗法并没有反应。后续分析发现，这些患者体内，癌细胞表面的PD-L1水平往往极低。对于这个现象，科学家们做出了一个令人信服的解释——由于PD-L1水平不足，针对PD-1/PD-L1的疗法自然不会生效。

这个解释错了，而且可能错得离谱。

在这项发表在《细胞》的研究中，科学家们决定重新检验这一疾病模型。和先前很多人一样，他们发现那些难治的癌症病例中，癌细胞表面的PD-L1蛋白水平极低。这看起来和其他研究没有什么两样。然而进一步的分析则表明，事情没有这么简单——研究人员们也发现，在这些癌细胞内，编码PD-L1的mRNA水平极高，表明这些癌细胞正在源源不断地生产PD-L1，来抑制免疫细胞活性。

那么这些被癌细胞大量生产出来的PD-L1，究竟跑到哪儿去了？

▲一些难治的癌症细胞里，PD-L1的mRNA水平（左）与蛋白质水平（右）不成比例（图片来源：《细胞》）

答案令人惊讶！原来，癌细胞在生产完大量PD-L1后，会把这些免疫抑制性分子装进“外泌体”。外泌体就好像是癌细胞释放的无人机一样，离开癌细胞后会进入血液循环，最终抵达淋巴结。而淋巴结恰恰是免疫细胞被激活的场所！

换句话说，这些难治的癌细胞已经不满足于在抗癌第一线与免疫细胞斗智斗勇。它们直接对免疫系统总部发起“斩首行动”，从源头对免疫细胞的活性进行破坏！

▲许多PD-L1通过外泌体走遍全身（图片来源：《细胞》）

而接下来一系列精心设计的实验，完美证实外泌体就是免疫疗法失效的关键。

首先，研究人员们获得了一种免疫疗法不起效的前列腺癌小鼠模型。当他们把这些前列腺癌细胞注射到健康小鼠体内后，马上观察到了肿瘤的快速生长。然而当科学家们利用CRISPR基因编辑技术，删除了两条和外泌体生产有关的基因后，注射入小鼠体内的癌细胞就无法形成肿瘤。也就是说，尽管癌细胞本身还是能合成大量PD-L1，但只要无法通过外泌体将PD-L1运往身体各处，小鼠的免疫系统就不会受到抑制。癌细胞也会很快被免疫系统清除。

随后，研究人员们又做了进一步实验。先前我们提到，那些由于CRISPR基因编辑而失去外泌体生产能力的癌细胞，无法在小鼠体内形成肿瘤。然而，只要同时注射带有PD-L1的外泌体，就会限制免疫系统的活性。原本会很快被清除的癌细胞，也能就此在体内落地生根，形成肿瘤。

▲小鼠模型中，抑制外泌体形成，或是抑制PD-L1，都会缩小肿瘤（左），延长小鼠的生存期（右）（图片来源：《细胞》）

在结直肠癌的小鼠模型中，研究人员们观察到了类似的现象。在这些小鼠中，存在两类PD-L1，一类存在于癌细胞表面，他们能被现有的免疫疗法所抑制；另一类则是存在于外泌体中，免疫疗法对它们不起效。倘若使用组合疗法，同时抑制PD-L1，并阻止外泌体的生成，就能让小鼠活得更久。

“从两类不同的癌症模型中获得的数据带来了一种全新的治疗方法。无论是否与现有的免疫检查点抑制剂进行组合，只要抑制外泌体里的PD-L1释放，就有望克服大部分患者对免疫疗法无反应的现象。” Blelloch教授评论道。

▲本研究的图示（图片来源：《细胞》）

除了创新疗法之外，这项研究还有望带来癌症疫苗！研究人员们指出，既然无法形成外泌体的癌细胞无法抑制免疫系统，它们在体内就会被免疫系统主动攻击。而这些免疫反应可能让免疫系统“形成记忆”，对同样的癌细胞产生免疫力。

动物实验也证明了这一设想的可行性。科学家们首先在小鼠体内植入了经过CRISPR基因编辑，无法产生外泌体的癌细胞。90天后，研究人员们又植入了带有同样遗传背景，没有经过编辑的普通癌细胞。原本，这些癌细胞会迅速在小鼠体内形成肿瘤。然而经过前一批癌细胞的训练后，免疫系统已经学会了如何识别这些异物，立即做出反应，对它们进行清除。

“免疫系统在接触到无法生成外泌体PD-L1的癌细胞后，形成了抗肿瘤的记忆。只要免疫系统有这种记忆，就不会再受到此类PD-L1的影响。” Blelloch教授补充道。

相关阅读：《自然》子刊：难怪癌症那么难治！科学家发现化疗竟会促进癌症转移？（图片来源：123RF）

这项研究给我们带来了关于免疫疗法的全新洞见，也揭示了过去我们对癌症免疫疗法的认知有多么不足。目前在临床上，尚没有针对外泌体PD-L1的疗法。考虑到外泌体在抑制免疫疗法中的重要意义，将来，它有望成为研究人员们的关注热点。我们期待这一发现能够带来更多抗癌疗法，造福全球病患！

参考资料：

[1] Mauro Poggio et al., (2019), Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.016

[2] Cancer exports molecular 'saboteurs' to remotely disarm immune system, Retrieved April 4, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/uoc--cem040219.php

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