怎么也没想到 | 中国学者/华人1天发表8篇Nature，在生命科学，化学及物理学取得重大进展
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植物生长素在植物生长和发育的几乎所有方面都起着至关重要的作用。生长素的浓度在不同组织中变化，介导不同的发育结果并有助于生长素的功能多样性。但是，这些活动背后的机制却知之甚少。
在这里，研究人员确定了一种生长素信号传导机制，它基于转运抑制剂反应1（TIR1）和其他生长素受体F-box（AFB）家族蛋白（TIR1 / AFB受体），与经典生长素途径平行作用，细胞生长素水平介导顶端钩发育过程中的差异生长。该信号传导机制在顶端钩的凹侧发生，并涉及生长素介导的跨膜激酶1（TMK1）的C末端切割。
TMK1的细胞溶质和核转位的C末端与生长素或吲哚-3-乙酸（Aux / IAA）家族（IAA32和IAA34）的两个非经典转录抑制因子特异性相互作用并磷酸化，从而调节ARF转录因子。与经典途径中Aux / IAA转录抑制因子的降解相反，新鉴定的机制稳定非经典IAA32和IAA34转录抑制因子以调节基因表达并最终抑制生长。
生长素-TMK1信号传导途径起源于细胞表面，由高水平的生长素触发，并与TIR1 / AFB信号传导途径共享部分重叠的转录因子组。这允许对不同浓度的细胞生长素进行不同的解释，从而使这种通用的信号分子能够介导复杂的发育结果。
参考信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1069-7
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最近提出遗传补偿反应（GCR）作为基因敲除和基因敲除之间表型差异的可能解释;然而，GCR的潜在分子机制仍然没有被描述。
在这里，研究人员使用capn3a和nid1a基因的斑马鱼敲除和敲除模型，显示带有过早终止密码子（PTC）的mRNA迅速触发涉及Upf3a和COMPASS复合物组分的GCR。与具有小肝脏的capn3a敲低胚胎和具有短体长的nid1a敲低胚胎不同，capn3a-null和nid1a-null突变体看起来正常。这些表型差异归因于同一家族中其他基因的上调。通过分析六种独特设计的转基因，研究人员证明GCR依赖于PTC的存在和转基因mRNA的核苷酸序列，其与补偿性内源基因同源。
此外，还证明GCR伴随着补体基因的转录起始位点区域的组蛋白H3 Lys4三甲基化（H3K4me3）的增强。这些发现为GCR提供了潜在的机制基础，并且可能有助于开发治疗策略，通过在突变基因中产生PTC或引入含有PTC的转基因来触发GCR来治疗与遗传病相关的错义突变。
参考信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1057-y
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L型氨基酸转运蛋白1（LAT1;也称为SLC7A5）以钠和pH非依赖性方式催化大的中性氨基酸的跨膜转运。 LAT1是氨基酸 - 多胺 - 有机超家族的反向转运蛋白，它还催化甲状腺激素，药物和激素前体如L-3,4-二羟基苯丙氨酸穿过膜的渗透。已经在广泛的肿瘤细胞中观察到LAT1的过表达，因此它是抗癌药物的潜在靶标。
体外表征LAT1-4F2hc复合物的转运活性
LAT1形成与4F2细胞表面抗原的重链异聚氨基酸转运复合物（4F2hc;也称为SLC3A2）-a II型膜糖蛋白，其用于LAT1的稳定性必不可少的。尽管对LAT1-4F2hc复合物进行了广泛的研究，并对细菌中的同源物进行了结构测定，但LAT1和4F2hc之间的相互作用以及该复合物的工作机制仍然很大程度上未知。
人源LAT1-4F2hc复合物的结构
在这里，研究人员报告了人源LAT1-4F2hc的单独及LAT1-4F2hc与抑制剂2-氨基-2-降冰片烷羧酸复合的冷冻电子显微镜结构，其分辨率分别为3.3Å和3.5Å。 LAT1表现出向内开放的构象。除了二硫键结合外，LAT1还在细胞外侧，膜内和细胞内侧与4F2hc广泛相互作用。
4F2hc和LAT1之间的相互作用
生化分析表明4F2hc对于复合物的转运活性至关重要。总之，该研究阐明了LAT1-4F2hc复合体的结构，并提供了对其功能及其可能与疾病相关的机制的见解。
参考信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1011-z
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周环反应是一类在反应过程中形成环状过渡态的协同反应，比如著名的[4+2]环加成反应（Diels-Alder反应）、Cope-重排反应、Claisen-重排反应等，这些反应在有机合成中有着广泛的应用。有意思的是，在自然界中也观察到了可催化这些著名周环反应的酶。早在1965年，Woodward和Hoffmann两位诺贝尔化学奖获得者就预测了[6+4]或其它高阶环加成反应可以发生，随后在有机合成中确实观察到了[6+4]反应，但自然界中是否存在着可催化[6+4]反应的酶仍然是个谜。
南京大学戈惠明、谭仁祥和梁勇研究团队首次鉴定出能够催化[6+4]环加成反应的一类酶家族，相关成果“Enzyme-catalysed [6+4] cycloadditions in the biosynthesis of natural products”2019年3月13日在线发表在英国《自然》杂志上。南京大学助理研究员张博博士以及博士研究生王凯标、王文和汪欣为该论文共同第一作者。戈惠明、谭仁祥、梁勇以及加州大学洛杉矶分校的Kendall N. Houk教授为共同通讯作者。
该团队在前期工作中，从海洋放线菌中发现了一个具有抗幽门螺旋杆菌活性的新颖大环内酯化合物命名为streptoseomycin，根据其结构推断，它在微生物体内的合成过程中可能涉及[4+2]环加成反应。为鉴定此过程，他们比较分析了streptoseomycin以及其结构类似物nargenicin的生物合成基因簇，推测一个未知功能的同源蛋白StmD、NgnD很有可能分别负责streptoseomycin和nargenicin中的环化反应。然而，敲除stmD基因并未得到预料中的环化产物前体3，而得到了线性化合物4和5，这很可能是化合物3环内双键较多，张力较大，自发水解开环所致。研究人员设计了一个在微生物体内验证StmD功能的实验，首先敲除了基因簇上大部分基因，仅留下聚酮合成酶基因，此突变株只产生化合物4；当将stmD基因回补回去时，得到了化合物6−8，其中化合物7不稳定，可经Cope重排转化成6。该结果表明，聚酮合成酶的直接产物是3，若无下游其它酶存在时，3将发生水解开环而生成4；若再引入StmD，则催化发生周环反应，奇怪的是，该酶不仅催化了[4+2]反应，也催化了[6+4]反应。
随后，研究人员设计了两步串联的酶反应在体外来验证周环酶的催化功能。首先，通过聚酮合成酶上的硫酯酶结构域催化链状化合物4-SNAC环化形成3，当同时加入StmD或NgnD时，反应体系中观察到了化合物6−8的生成，确证StmD或NgnD可同时催化[4+2]和[6+4]反应。此外研究人员以StmD为探针从公共基因组数据库中，挖掘鉴定出了另外三个可催化此反应的酶。
为了更好地理解[6+4]、[4+2]环加成反应和[3,3]-Cope重排反应之间的相互关系，研究人员通过密度泛函理论计算了反应的热力学和动力学。有趣的是，底物3越过单一过渡态后可歧化成两个方向，分别生成[6+4]、[4+2]反应产物，由于[6+4]化合物在热力学上更稳定，[4+2]产物可再经Cope重排自发转化成[6+4]产物。此理论计算结果与实验观察结果相吻合，进一步证明了之前的推断。
最后，研究者获得了StmD、NgnD和101015D三个蛋白的晶体来进一步研究该反应的催化机理。通过分子对接、计算机模拟和点突变实验，阐明了此类新型环加成酶的反应机制。M69中富含电子的硫原子会特定的指向过渡态中部分带正电的双烯部分，从而产生有利的静电作用；同时反应物中部分带负电的三烯酯会与W67上的芳香环产生π–π堆叠相互作用，来稳定过渡态并加速整个反应的进行。此外，Y55和Y13也会通过分子间氢键和CH–π相互作用来催化反应。
综上所述，研究人员巧妙设计实验，通过体内敲除基因、体外酶催化反应、量子化学计算、分子动力学模拟以及蛋白晶体的研究等，表征了首例可催化[6+4]/[4+2]环加成反应的酶。这类酶的发现将进一步拓展人们对周环反应酶的认识，启发科学家们将来利用和改造周环反应酶来实现有价值的分子转化。
注：参考南京大学官网。
5
ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）是一种中心代谢酶，催化ATP依赖性柠檬酸和辅酶A（CoA）转化为草酰乙酸和乙酰-CoA。乙酰辅酶A产物对脂肪酸代谢，胆固醇的生物合成以及蛋白质的乙酰化和异戊烯化至关重要。 ACLY作为抗癌药物的靶标一直备受关注，因为许多癌细胞依赖于其增殖活性]。 ACLY也是抗血脂异常和肝脂肪变性的靶标，目前正在进行3期临床试验。已报道许多ACLY抑制剂，但其中大多数只是具有弱活性。
在这里，研究人员报告了一系列低至纳摩尔级别的人类ACLY小分子抑制剂。研究人员还通过冷冻电子显微镜确定了与这些抑制剂之一（NDI-091143）复合的全长人ACLY同型四聚体的结构，其揭示了意想不到的抑制机制。
该化合物位于柠檬酸盐结合位点旁边的变构的，主要是疏水的空腔中，并且需要酶的大量构象变化，间接破坏柠檬酸盐结合。观察到的结合模式由这些化合物的结构 - 活性关系支持并解释。该变构位点极大地增强了ACLY的“可用药性”，并且代表了开发新的ACLY抑制剂的有吸引力的靶标。
参考信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1094-6#auth-8
6
干细胞是组织稳态的基础，但它们在衰老过程中的动力学以及这些动力学与器官衰老的相关性仍然未知。
在这里，研究人员发现表皮干细胞表达的半桥粒成分胶原XVII（COL17A1）通过基因组/氧化应激诱导蛋白水解，而且在各个干细胞COL17A1的差异表达产生用于细胞竞争的驱动力。小鼠的体内克隆分析和体外3D模拟显示表达高水平COL17A1的克隆，其对称分裂，胜过并消除表达低水平COL17A1的相邻应激克隆，其不对称地分裂。因此选择具有更高潜力或质量的干细胞用于体内平衡，但它们最终丧失COL17A1限制了它们的竞争，从而导致衰老。
由此产生的半桥粒脆性和干细胞分层消耗了邻近的黑素细胞和成纤维细胞，促进皮肤老化。相反，强制维持COL17A1可以挽救皮肤器官老化，从而为抗衰老治疗干预提供潜在的角度。
参考信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1085-7
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白细胞介素（IL）-2是一种多效细胞因子，是预防胃肠道慢性炎症所必需的。 IL-2的保护作用涉及调节性T（Treg）细胞的产生，维持和功能运作，并且使用低剂量的IL-2已成为炎症性肠病患者的潜在治疗策略。然而，在肠道健康的背景下控制IL-2产生的细胞和分子途径是不确定的。
在这里，研究人员在小鼠模型中显示，需要IL-2来维持整个胃肠道中的Treg细胞和免疫稳态。值得注意的是，T细胞中IL-2的谱系特异性缺失不会减少小肠中的Treg细胞。无偏分析显示，在小肠中，类型3的先天淋巴样细胞（ILC3s）是IL-2的主要细胞来源，IL-2由IL-1β选择性诱导。小肠中的巨噬细胞产生IL-1β，并且该途径的激活涉及微生物群的MYD88和NOD2依赖性感测。
功能丧失研究表明，ILC3衍生的IL-2对于维持Treg细胞，免疫稳态和对小肠中的膳食抗原的口服耐受性是必需的。此外，ILC3s产生的IL-2在克罗恩病患者的小肠中显著降低，这与Treg细胞的较低频率相关。该研究结果揭示了以前未被认可的途径，其中微生物群和IL-1β依赖性轴通过ILC3促进IL-2的产生以协调肠中的免疫调节。
参考信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1082-x
8
机械谐振器是从重力波探测器到蜂窝电话装置的重要组成部分。它们通过提供低功耗，可调谐耦合到各种物理系统，以及与各种频率，材料和制造工艺的兼容性，用作高性能传感器和滤波器。机械谐振器系统通常遵循互易性，这确保任何两个谐振器之间的声子传输系数与传输方向无关。必须打破互易性以实现在谐振器之间提供声能的单向传播的装置（例如隔离器和循环器）。
这些器件对于保护有源元件，降低噪声和操作全双工收发器至关重要。到目前为止，非互易声子装置还没有同时结合稳健操作所需的特征：强非互易性，原位可调性，紧凑集成和连续操作。此外，它们仅应用于相干信号（而不是波动或噪声），并且仅在行波系统（而不是谐振器）中实现。
在这里，研究人员描述了一种方案，该方案使用标准腔 - 光机械相互作用在声子谐振器之间产生稳健的非互易耦合。该方案在连续操作中提供约30分贝的隔离，并且可以简单地通过施加到腔体的驱动音调的相位进行原位调谐。此外，通过直接监测谐振器的动态，该研究表明这种非互易性可以控制热波动，并且这种控制代表了一种冷却声子谐振器的方法。
参考信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1061-2
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