中国科大Science：三苯基膦和碘化钠介导的光催化脱羧烷基化反应

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近年来迅速发展的光氧化还原催化为合成化学家在设计合成路线时提供了一种新的选择。光催化剂在光照下激发电子从基态跃迁到激发态，进而与底物发生单电子转移（single electron transfer, SET）实现催化循环。目前常用的光催化剂主要为贵金属配合物（Ir、Ru等）和有机染料，金属配合物或者含有大π离域结构的有机分子在吸收低能量的可见光后激发，从而发生分子内电荷转移（charge transfer, CT）。尽管与传统方法相比，光氧化还原催化具有条件温和、环境友好、可控性好等优势，但这些贵金属配合物和有机染料光催化剂大多结构复杂、不易合成、成本高昂，难以实现大规模的产业化应用。因此，追求更加廉价实用的光催化反应体系势必会对扩展其应用带来变革。

图1. 光诱导分子内/分子间电荷转移示意图。图片来源：Science

除了光诱导分子内电荷转移，通过非共价相互作用组装的给体（D）和受体（A）之间的光诱导的分子间电荷转移也是光化学中众所周知的过程（图1）。更有意思的是，后者并不要求每个底物（给体或受体）都能够吸收特定波长范围内的光，只要给体和受体通过非共价相互作用形成的复合物能够吸收就可以，因此大大拓展了给体和受体的选择范围。不过，这种光诱导的分子间电荷转移目前主要应用于有机光伏材料和传统光化学中，在有机合成的光氧化还原催化中尚无成功应用。如果能把这一过程运用到光氧化还原催化中，人们就可以降低光催化体系的结构复杂度，从而降低成本。在这一灵感的启发下，近日，中国科学技术大学的傅尧和尚睿研究团队使用廉价的碘化钠和三苯基膦的组合催化体系，无需贵金属配合物和有机染料，在蓝光（456 nm）照射下可催化一系列的烷基化反应，首次将可见光激发的分子间电荷转移用于光氧化还原催化。相关论文以Research Article形式发表于Science 杂志。

作者设想从碘化钠到脂肪族氧化还原活性酯（RAE）发生分子间电子转移，可控地诱导自由基脱羧过程，从而产生可用于有机合成的烷基自由基（图2B）。通过密度泛函理论（DFT）计算，作者发现从碘化钠到N-（环己基甲酰）邻苯二甲酰亚胺（一种RAE）的电子转移是吸能过程（ΔG = 56.2 kcal/mol），但在三苯基膦存在下可捕获碘自由基形成Ph₃P-I•自由基，所需能量减少（ΔG = 44.3 kcal/mol）。理论计算结果表明，Ph₃P-I•相对于饱和甘汞电极（SCE）的还原电位为0.69 V，具有还原能力，其自旋密度离域于I和P之间（图2B）。另外，碘化钠、三苯基膦和N-（环己基甲酰）邻苯二甲酰亚胺通过库仑力形成电荷转移复合物（CTC）的过程为放热反应（释放能量3.8 kcal/mol）。根据Marcus理论，从碘到邻苯二甲酰亚胺片段的电子转移能垒为61.2 kcal/mol，用456 nm的蓝光发光二极管（LED）（可提供光子能量为1.5 kcal/mol）就能克服这一能垒。而不加入三苯基膦时，类似的电子转移过程必须克服更高的能垒（86.5 kcal/mol）（图2C）。这些理论计算研究表明，在RAE存在下，碘化钠与三苯基膦的组合催化体系有可能通过可见光激发的分子间电荷转移实现光氧化还原催化。

图2. 基于从NaI到RAE的光诱导分子间电子转移实现光氧化还原催化。图片来源：Science

作者通过实验验证了碘化钠和三苯基膦作为光氧化还原催化剂可用于脱羧烷基化，含环己基的RAE（1）与烯醇硅醚（2）在蓝光LED照射下，以82%的收率得到脱羧环己基加成产物α-环己基苯乙酮（3）。除了碘化钠外，其他碱金属卤化物如碘化锂、碘化钾的催化性能较差，可溶的季铵碘化物以及氟化钠、氯化钠、溴化钠基本无催化活性，表明钠离子在电子转移活化步骤中也起了重要作用。他们还尝试了其他膦化合物，发现三芳基膦的电性对转化没有太大影响，而过分缺电子（五氟苯基）或位阻过大（联苯基）的三芳基膦催化效率大大下降，前者可能不利于电子转移，而后者可能是由于无法形成稳定的CTC。

图3. NaI和Ph₃P催化脱羧烷基化的条件优化。图片来源：Science

这种光氧化还原催化体系可催化脂肪羧酸衍生物脱羧生成烷基自由基，进而与多种底物结合实现多种转化。除了上文提及的RAE与烯醇硅醚的脱羧烷基化（图4A），这一光催化体系还可用于氮杂环的Minisci烷基化（图4B），由二级或三级脂肪羧酸、α-氨基酸、α-羟基酸和肽衍生的RAE都可以参与反应。在手性磷酸的协同催化下，还可实现对映选择性Minisci型的α-氨基烷基化，合成手性氨基化合物（图4C）。这一光催化体系还可用于Katritzky试剂与1,1-二芳基乙烯的脱胺烷基化（图4D），以及使用Togni试剂的1,1-二芳基乙烯或烯醇硅醚的三氟甲基化（图4E）。更重要的是，这种简单、廉价的光催化体系在放大到克量级规模时仍可保持较高的催化效率。

图4. NaI和Ph₃P光氧化还原催化体系的广泛应用。图片来源：Science

作者提出了反应可能的催化循环机理。以Minisci烷基化反应为例，CTC发生光致裂解形成烷基自由基，随后与氮杂芳香烃反应形成自由基阳离子物种，Ph₃P-I•氧化该物种重生PPh₃和NaI。通常情况下，离域碳自由基（如苄基和烯丙基）的氧化电位低于Ph₃P-I的还原电位（0.69 V vs SCE），因此足以完成氧化还原循环。

图5. NaI和Ph₃P光氧化还原催化机理的分析。图片来源：Science

文中所示的氧化还原活性羧酸化合物都容易得到，催化体系更是简单、廉价，底物适用范围和兼容性也非常理想，还可进行克量级规模的合成。因此，这种新型非金属阴离子复合物光催化体系很有希望在包括药物研发的多个领域中发挥重要作用。该工作一经发表就受到了多方关注。Science 杂志以“Crowdsourcing a chromophore”为题进行了短评，把这种碘化钠和三苯基膦的组合形象地比喻为“众包”的光催化体系。中国科学技术大学官网 ^[1]和中国新闻网 ^[2]也都进行了相关的报道。其中中国新闻网的报道尤其有意思，文中把烷基自由基比作变化多端、法力无边的“齐天大圣”，但被羧基的“五指山”压住动弹不得，传统的催化体系复杂、昂贵、效果不佳，而碘化钠和三苯基膦的组合则像“唐三藏”，另辟蹊径轻松解救“齐天大圣”，在有机合成的“取经路”上发挥关键作用。