《自然·医学》：抗癌疫苗再获突破！PD-1疗法无效的患者都能治？

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▎学术经纬/报道

今日，《自然》子刊《自然·医学》上刊登了一篇关于抗癌疫苗的重磅研究论文——来自西奈山伊坎医学院的一支研究团队发现，对于连PD-1疗法都无法有效治疗的癌症，一种全新的抗癌疫苗技术能带来持久的病情缓解！

我们知道，癌症免疫疗法虽然充满治疗潜力，但也有其瓶颈所在。在黑色素瘤等最佳治疗案例中，免疫检查点抑制剂也只对20%-30%的患者生效。对于其他癌症患者来说，缓解率只有个位数。如何改善这部分患者的预后，便成了科研人员所关注的重点。

目前，研究人员们将免疫疗法不起效的原因主要归结于两点：免疫T细胞无法识别癌症特异抗原，或是T细胞在识别抗原后无法进一步对癌细胞进行杀伤。在这项研究里，科学家们指出，惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHLs）可能成为突破口。这种血液癌症无法通过化疗治愈，免疫检查点抑制剂对其也几乎没有作用。然而，靶向癌细胞的细胞疗法却能有效对其进行杀伤。研究人员们相信，搞明白背后的差异，就有希望搞明白抗PD-1等重磅疗法不起效的原因。

▲本研究负责人Joshua Brody教授（图片来源：The Institute for Family Health）

首先，研究人员们整理了淋巴瘤细胞的一些特性。与实体肿瘤不同，B细胞淋巴瘤里的“B细胞”是一类抗原呈递细胞（APC）。顾名思义，它们能够堂而皇之地把癌症抗原展现在细胞表面，供免疫T细胞识别。

在体外实验中，这些抗原足以让幼稚T细胞（naïve TC）致敏，促进免疫反应的发生。但研究人员们发现，体外实验的结果并不能照搬到体内系统中。在体内实验里，这些癌细胞表面的抗原并不足以诱发T细胞的免疫反应。这表明想要让免疫T细胞进攻癌细胞，我们还需要其他的肿瘤相关抗原呈递方式。

在人体内，树突状细胞（DC）同样也是一类抗原呈递细胞。它们能协助诱发T细胞的免疫反应吗？为了测试这个想法，研究人员们设计了一套精妙的“原位疫苗接种”（in situ vaccination）系统。这套系统分为几个环节：研究人员们首先在肿瘤部位注射Flt3L，促进大量树突状细胞在肿瘤附近富集。随后，他们在肿瘤位点进行局部放疗，意图杀死部分癌细胞，让它们释放肿瘤相关抗原，助力树突状细胞进行更好的抗原呈递。最后，他们还引入了一种叫做聚肌胞苷酸（pIC）的分子，它能激活TLR3，进一步加强免疫反应。

▲这套抗癌疫苗系统在小鼠模型中成功控制了肿瘤生长，也取得了良好的生存率（红色实线）（图片来源：参考资料[1]）

研究人员们或许自己都没有想到，这套抗癌疫苗在接下来的实验中，彰显了令人赞叹的抗癌效果。

在动物实验中，仅仅是治疗的数天后，小鼠的肿瘤就在免疫反应的作用下，出现了快速的消退。此外，这款疫苗也带来了长效的抗癌效果：经过治疗后，有大约40%的小鼠能够以无肿瘤的状态活过3个月。而在未经治疗的对照组中，不到1个半月，所有的小鼠均告死亡。

而且，这种抗癌疫苗与抗PD-1疗法形成良好的协同作用。抗PD-1疗法的机理是松开免疫系统的刹车，让T细胞更好地攻击癌细胞。在两种具有不同机理，却又相辅相成的疗法的治疗下，得以长期存活的小鼠比例从40%猛增到80%，翻了个倍！

▲这套抗癌疫苗系统与抗PD-1疗法联用，能取得更好的效果（绿线）（图片来源：参考资料[1]）

这款在小鼠体内展现巨大潜力的抗癌疫苗，在人类患者中的表现究竟如何呢？在一项早期临床试验中，科学家们回答了这个问题——他们招募了11名患有iNHLs的患者，从过往经验来看，针对PD-1的免疫检查点抑制剂对这些患者无效。在抗癌疫苗的治疗下，11名患者中有8名取得了病情缓解，其中完全缓解的患者有2名。1名达到完全缓解的患者，无进展生存期已经接近4年！这些积极结果，也让研究人员们充满信心，开展下一步临床试验。

值得一提的是，在那些对这种抗癌疫苗无效的患者里，体内带有PD-1的T细胞水平有所增加。这表明在抗癌疫苗的帮助下，原本无效的PD-1疗法，有望首次造福这些患者。研究人员们指出，这也为将来的临床试验提供了依据。

“原位疫苗接种的方法对多种癌症都有广泛的治疗潜力，”本研究的负责人Joshua Brody教授说道：“这一方法也有望增加免疫检查点抑制剂等免疫疗法的成功几率。”

参考资料：

[1] Linda Hammerich et al., (2019), Systemic clinical tumor regressions and potentiation of PD1 blockade with in situ vaccination, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0410-x

[2] Novel two-drug combo teaches immune system to attack cancer, Retrieved April 8, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/novel-two-drug-combo-teaches-immune-system-to-attack-cancer

[3] Mount Sinai researchers develop treatment that turns tumors into cancer vaccine factories, Retrieved April 8, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/tmsh-msr040219.php

[4] In Situ Vaccine for Low-Grade Lymphoma: Combination of Intratumoral Flt3L and Poly-ICLC With Low-Dose Radiotherapy, Retrieved April 8, 2019, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01976585

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