Nature子刊：p53研究风云再起，顾伟团队发现p53诱导细胞铁死亡的必需基因和分子机制

铁死亡(ferroptosis)是近几年发现的一种新的细胞死亡方式（2012年被命名），是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡，具有铁离子依赖性。铁死亡与帕金森综合征、胰腺癌等多种疾病相关，并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展，因此铁死亡成为近年来的研究热点。

p53基因是最早发现的抑癌基因，也是研究的最多最深入的抑癌基因，p53基因主要通过诱导细胞周期停滞、诱导细胞凋亡等方式抑制癌症，最近的研究表明，p53基因除了诱导细胞凋亡，还可以诱导细胞铁死亡。但p53诱导细胞铁死亡的具体因子和分子机制仍然不清楚。

2019年4月8日，哥伦比亚大学顾伟教授团队在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 杂志发表了题为：ALOX12 is required for p53-mediated tumoursuppression through a distinct ferroptosispathway 的研究论文。

该论文发现并证实，ALOX12基因是p53介导的通过铁死亡抑制肿瘤进展所必须的。揭示了p53诱导铁死亡的分子机制，为通过铁死亡来干预疾病的研究奠定了基础。

铁死亡(ferroptosis) 是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡形式，具有铁离子依赖性。由细胞内脂质活性氧(ROS)生成与降解的平衡失调所致。

铁死亡与帕金森综合征、胰腺癌、糖尿病并发症、肾功能衰竭、心脑血管疾病等多种疾病相关，并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展，因此铁死亡成为近年来的研究热点。

铁死亡受到细胞内信号通路的严密调控，铁死亡主要由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）调控，一旦GXP4异常，就会导致细胞抗氧化能力降低、ROS堆积、最终引起细胞铁死亡。

实验表明，p53的激活会促进细胞铁死亡，然而，令人惊讶的是，p53激活对GPX4功能没有明显影响。这说明，p53并非通过GPX4来诱导铁死亡。

细胞中的细胞脂质过氧化物的水平除了由GPX4调控外，还可以通过脂氧合酶调控。哺乳动物脂氧合酶家族由（ALOXE3、ALOX5、ALOX12、ALOX12B、ALOX15和ALOX15B）组成。

作者通过RNA干扰（RNAi）介导的功能丧失筛选，确定确定这些脂氧合酶是否是p53介导的铁死亡所必需的。定量PCR分析证实，六种脂氧合酶的每一种的表达均通过RNAi介导的敲低而单独降低。

通过RNAi敲低了ALOX12的表达，铁死亡被显著且特异性地阻断，其他五种脂氧合酶中的任何一种都没有。蛋白质免疫印迹分析显示ALOX12消耗对p53水平或p53介导的胱氨酸/谷氨酸转运蛋白SLC7A11的下调没有影响。

通过CRISPR/Cas9敲除ALOX12，细胞的铁死亡也被抑制了，这些研究表明，ALOX12是p53介导的铁死亡所必须的。

进一步研究表明，ALOX12失活减少了由活性氧应激诱导的p53介导的细胞凋亡，并且在异种移植肿瘤模型中消除了p53对肿瘤生长的抑制。

ALOX12基因位于人类染色体17p13.1上，这是人类癌症中单等位基因缺失的热点。一个ALOX12等位基因的丢失足以加速Eμ-Myc淋巴瘤模型中的肿瘤发生。此外，来自人类癌症的ALOX12错义突变消除了其对多不饱和脂肪酸氧合能力，并诱导p53介导的铁死亡。进一步表明ALOX12对p53介导的铁死亡至关重要。

作者还发现，ALOX12对于由小分子抑制剂erastin或GPX4抑制剂诱导的铁死亡是不必要的。相反，ACSL4是GPX4抑制剂诱导铁死亡所必需的，但对于p53介导的铁死亡是不必要的。

虽然许多研究表明GPX4抑制作为诱导细胞凋亡的中心节点，但该研究数据确定了p53诱导铁死亡的独特机制。

该研究发现并证实了p53能够通过对SLC7A11的转录抑制来间接激活ALOX12功能，从而导致ROS应激后ALOX12依赖性的铁死亡。

总的来说，该论文发现并证实了ALOX12基因是p53介导的通过铁死亡抑制肿瘤进展所必须的。从而揭示了p53诱导铁死亡的分子机制，也为通过铁死亡来干预疾病的研究奠定了基础。

通讯作者介绍

顾伟，1986年毕业于北京大学，1995年获美国哥伦比亚大学博士学位，2007年至今在哥伦比亚大学医学中心担任正教授、哥伦比亚大学Irvine Cancer Center的Abraham and Mildred Goldstein Professor。

顾伟教授主要从事p53在肿瘤抑制和老化两方面的课题研究。他在p53相关调控通路（乙酰化和去泛素化）研究领域取得了杰出成就，在Cell、Nature、Science、Nature Cell Biol.、Nature Genetics、Molecular Cell和Cell Metab.等国际权威杂志上发表论文50余篇，包括以通讯作者在Cell（7篇）、Nature（5篇）和Science（1篇）发表论文13篇（截止到2015年），并担任Cell、Nature、Science和PNAS等国际权威期刊的特约评审人。

参考内容：

https://www.nature.com/articles/s41556-019-0305-6