Angew：有机催化2-烯醛与环2-烯酮的不对称插烯反应，构建含桥环内酯的双环骨架

串联反应以高效的方式将简单的前体转化为结构复杂的分子，最大程度地提高了合成效率，减少了原料的浪费。环2-烯酮（I, Scheme 1）反应位点多样，所以经常被作为合成结构复杂分子的起始原料。Melchiorre和Bencivenni报道了金鸡纳生物碱衍生的伯胺催化剂催化2-环己酮与各种亲电试剂发生不对称γ加成反应（Scheme 1, path a）。Chen和Gao课题组开发了双二烯胺活化模式，可在环2-烯酮的α'和γ'位点反应生成环状产物（Scheme 1, path b）。紧接着，Ye课题组报道了各种伯胺催化2-环戊烯酮的不对称γ'位加成反应（Scheme 1, path c）。但到目前为止，还没有关于同时在2-烯酮的γ和γ'位点反应的报道。紧接着，Zanardi和Chen报道了丙二腈衍生物II与α,β-不饱和醛反应，构建环状产物（Scheme 1, path d and e）。该报道的特别之处在于I衍生化物II之后，可以提高环2-烯酮ε和γ'质子的酸度从而促进环状产物的生成。受到该报道的启发，希腊克里特大学Georgios Vassilikogiannakis教授设想了一个基于LUMO降低效应，直接在2-烯酮的γ和γ'位点发生官能团化的新策略。为了实现这种设想必须要满足两个条件，即应用LUMO降低的亲电子试剂与易于发生烯醇化的环烯酮发生共轭加成反应。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在上述研究的基础上，作者报道了第一例有机催化α-酯基环2-烯酮和LUMO降低的2-烯醛在γ和γ'位发生的[3+3]环加成反应，构建双环[4,3,0]壬烷和[4,4,0]癸烷骨架（Scheme 2）。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201901902）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以酮酯1与肉桂醛3a作为模板底物，对1→4a的反应条件进行了筛选。最优条件为：20 mol%的Cat. III作为催化剂，甲醇作为溶剂，1和3a在室温条件下反应14小时后，以100%的转化率和97%的不对称选择性得到产物。值得一提的是，在非质子性溶剂中,该反应的反应速率会明显降低。紧接着，作者加入1.2倍量的Et₃N可将4a转化为5a。然后，5a在Et₃N和酸酐的共同作用下脱水可生成目标产物6a。作者对一系列酸酐进行了筛选，最终确定TFAA为最优酸酐，反应以80%的收率获得目标产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优条件下，作者对各种α,β-不饱和醛进行底物扩展（Scheme 4）。各种芳基取代的α,β-不饱和醛（3a-f）均能很好地适应反应条件，可以得到收率良好、不对称选择性极高的目标产物（6a-f）。但烷基取代的烯醛3g不能很好地适应反应条件，得到目标产物的收率和不对称选择性都极低。若用催化剂I代替III，同时将温度降至0 ℃，反应的收率和不对称选择性都有了明显的提高。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在4a→5a的过程中，作者发现一个有趣的现象（Scheme 5）：在4a的DCM溶液中加入0.5当量的Et₃N，会得到四种非对映异构体的化合物5a（dr=1/1.3/1.4/3.5）。增加Et₃N至1.2当量，这四种非对映异构体的比例会发生明显的变化（dr=11/1）。化合物5不稳定易脱水，但可被还原为稳定的带有五个手性中心的化合物7，且收率和不对称选择性均较高。在最优条件下，作者对不同取代的2-烯醛进行了底物扩展。无论芳基上是吸电子还是给电子取代基，均可很好地适应反应条件，并且得到高dr值的产物7，但无法通过液相测得7的ee值，所以作者又将7还原为化合物10，最终测得产物的不对称选择性较高，收率和dr值也很好。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对化合物7进行了一系列衍生反应（Scheme 6）。在7的丙酮溶液中加入K₂CO₃，回流，可以促使7发生Claisen缩合反应逆反应，最终合成内酯11，且收率、不对称选择性以及光学纯度均较高。若在7a和K₂CO₃乙醇溶液中加入EtONa回流，则可得到桥环产物12a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步证明该合成方法的普遍性，作者又对2-环己烯酮2进行了底物扩展（Scheme 7）。在最优条件下，底物2与3a不能生成目标产物。有趣的是，当1当量Et₃N被加到2、烯醛3a、20 mol％ cat. III的甲醇溶液中时，可发生插烯Michael加成反应，得到区域选择性良好的4a'产物。紧接着，加入PTSA和Et₃N促使4a'脱水转化为收率良好、不对称选择性极高的目标产物8a。在上述最优条件下，作者对不同取代的2-烯醛进行了底物扩展。不论苯基上是吸电子还是给电子取代基，反应均能得到收率较高和不对称选择性极好的目标产物8。但烷基取代的2-烯醛不能适应该反应条件，不能得到目标产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：作者首次报道了有机催化LUMO降低的双亲电试剂和易于发生烯醇化的环状2-烯酮的连续两次插烯加成反应，得到[3+3]环加成产物，构建含桥环内酯的双环[4,3,0]壬烷和[4,4,0]癸烷骨架。该方法简单直接且合成的目标产物具有良好的收率、极高的不对称选择性和区域选择性。