【有机】Angew：Cu(I)介导的醛两步合成酰基三氟硼酸盐
有机硼化合物作为有机合成中重要的合成子广泛应用于有机化学及药物合成。自Nozaki等人于2007年通过硼酸锂与苯甲酰氯的反应首次实现了酰基硼化物的分离以来，化学家们对酰基硼化物的合成和反应性进行了诸多研究。其中，酰基三氟硼酸钾（KATs）因其独特的反应活性且对空气及水分有显著稳定性而备受关注。目前，该类化合物的合成方法涉及多步繁琐操作且经济性较差。Dumas于2012年开发了通过苯并三唑基N,O-缩醛的锂化合成KATs的方法（Scheme 1Aa）。Hajime Ito和Perrin课题组分别报道了通过烯基MIDA硼酸酯的臭氧分解和二羟基化/氧化裂解合成酰基MIDA硼酸酯的方法（Scheme 1Ba）。Yudin等人报道了通过α-羟基MIDA硼酸酯的Dess-Martin氧化合成酰基MIDA硼酸酯的方法（Scheme 1Bb），这三种合成策略虽条件温和，可用于高官能化酰基硼酸盐的制备，但仍需多步的繁琐操作。因此开发新的高效简便环保的酰基三氟硼酸钾（KATs）合成方法显得十分必要。
近日，北海道大学Hajime Ito教授课题组提出用Cu(I)催化醛制备α-羟基硼酸盐，然后α-羟基硼酸盐经KHF2转化为α-羟基三氟硼酸盐，再用9-氮杂金刚烷-N-氧自由基（nor-AZADO）或DMSO/Ac2O氧化α-羟基三氟硼酸盐合成KATs的新策略（Scheme 1C）。这种无MIDA方法减少了合成步骤且适用于多种官能团，为KATs的合成提供了一种简便有效的方法。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201901748）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者通过Cu(I)催化一锅法合成了α-羟基三氟硼酸盐1a，再通过1a的氧化制备了酰基三氟硼酸盐。基于此，作者对氧化条件进行了优化（Table 1），当添加DMSO/Ac2O和催化量的nor-AZADO/NaNO2/AcOH时，反应能分别以85%和92%的产率得到2a。所以，作者最终确定以DMSO/Ac2O或催化量的nor-AZADO为最佳氧化条件。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者基于两种氧化条件：i）DMSO/Ac2O和ii）nor-AZADO，对反应的底物范围进行了研究（Scheme 2）。结果表明，该反应具有良好的官能团耐受性，底物无论是芳基取代醇、杂芳基取代醇、烷基取代醇、大位阻取代醇甚至是葡萄糖基取代醇时，反应均能以良好产率得到相应的KATs产物。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了证明合成策略的实用性及有效性，作者研究了α-氨基酸衍生的KATs的合成（Table 2）。结果显示，nor-AZADO可高效氧化由Cu(I)催化N-Cbz-甘氨酸硼酸化得到的α-羟基三氟硼酸盐3a，生成相应的KAT 4a。然后，作者还研究了对映体富集的氨基酸类似物衍生的KATs的合成，发现对于N-Boc-苯丙氨酸3b、N-Fmoc-亮氨酸3c及N-Cbz-缬氨酸3d的衍生醛，反应均能以高产率和高对映体纯度得到相应的KATs产物。作者通过2c和4b的合成证明了该策略可用于KATs的克级规模合成且不会引起手性醇对映体纯度的损失（Scheme 3）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：作者开发了由醛两步制备KATs的新策略，该策略不仅操作简便，适于扩大规模，而且反应条件温和，具有高官能团耐受性。更重要的是，该项研究由天然α-氨基醛合成氨基酸衍生的 KATs而不损失对映体纯度，极大拓展了该合成策略的应用范围。