【有机】JACS：Pd/S,O配体催化苯胺衍生物的对位选择性C-H烯基化
芳香胺是普遍存在于天然产物、药物、荧光染料和有机功能材料中的骨架。因此，实现苯胺的选择性官能化具有重要意义。近年来，金属催化的C-H官能化反应已成为高效构建功能分子的有力工具。多数的苯胺衍生物的C-H官能化反应都需要与氮原子连接的导向基团，从而产生邻位官能化产物。然而，苯胺衍生物的选择性远程C-H官能化反应仍少有报道。在一些特定情况下，仅限于未取代的苯胺或带有给电子基取代的苯胺能够进行金属催化的对位C-H官能化（Scheme 1 a）。最近，研究人员利用Ru(II)催化剂实现了酯基或卤素取代的苯胺的对位二氟甲基化。此外，Gaunt课题组报道了高对位选择性的铜(II)催化富电子和缺电子苯胺的芳基化反应（Scheme 1b）。目前，仅有两例Pd催化未取代叔苯胺的对位C-H烯化反应的报道，且条件复杂。近日，荷兰阿姆斯特丹大学M. Ángeles Fernández-Ibáñez课题组报道了由Pd/S,O配体催化的苯胺衍生物的对位选择性C-H烯基化反应，该方法简单高效、条件温和（Scheme 1d）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b01908）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
最近，作者发现双齿S,O配体能够促进钯催化的非定向芳烃的C-H烯化反应（ACS Catal. 2017, 7, 6342-6346）。反应位点选择性主要由底物决定，并受电性效应控制，在芳烃中最富电子位置优先进行官能化。此外，除加速反应外，S,O配体的存在也会影响该过程的位点选择性。因此，作者推测利用Pd/S,O配体催化剂，苯胺衍生物的C-H烯烃化反应性和位置选择性都能得以增强。
为验证上述猜测，作者在非定向芳烃C-H烯化的标准条件下（5 mol%的Pd(OAc)2，5 mol%的3-甲基-2-(苯硫基)丁酸（L），1当量的PhCO3tBu作为氧化剂在AcOH中于100 ℃下反应6小时）考察了N,N-二甲基苯胺1a和丙烯酸乙酯2反应的可行性。遗憾的是，在上述条件下，反应并没有烯烃产物形成。随后，作者通过筛选溶剂、温度、反应化学计量、氧化剂、浓度和配体发现，以Pd/S,O配体（L）为催化剂，N,N-二甲基苯胺1a与丙烯酸乙酯2在DCE中于40 ℃下反应，能以71%的分离收率得到烯烃产物3a，且反应具有优异的对位选择性（p:o>19:1）。对照实验表明：S,O配体是高对位选择性的关键。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了研究该反应的底物范围，作者首先考察了苯胺衍生物的普适性（Table 1）。烷基叔苯胺衍生物能以良好的收率和较高的对位选择性得到烯化产物3b-3g。间位连有吸电子或给电子取代的N,N-二甲基苯胺都能顺利得到相应的产物3h-3n，产率中等至较高，且对位选择性良好至优异。然而，对位和间位连有甲基的底物并不适用于该体系。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
在Pd/S,O配体催化剂的存在下，邻位取代的N-苄基苯胺衍生物能高效地进行对烯基化反应（Table 2）。邻位被甲基、甲氧基、氯、三氟甲基、酯基、羰基取代的N-苄基苯胺衍生物1q-1v的反应表现出优异的对位选择性，并以良好的收率（47-70%）得到了对位烯基化产物。连有不同取代基的二取代或三取代苯胺，也能顺利进行C-H烯化，并以良好的收率（57-75%）得到对位烯基化产物3w-3y。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者考察了该催化体系与伯苯胺的相容性（Table 3）。伯苯胺的反应效率取决于芳环上的取代基。苯胺的一个邻位连有酯基，另一邻位连有其它取代基的底物能以较高收率得到烯基化产物3ae-3ai，并且具有优异的对位选择性。邻-CF3和邻-OMe取代的苯胺也能以中等收率得到相应产物3aj。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者研究了烯烃的适用范围（Table 4）。N,N-二乙基苯胺与甲基、环己基和丙烯酸苯酯的反应，以高收率（85-96%）和选择性得到产物4a-4c。α-亚甲基-γ-丁内酯以1.4:1的比例得到产物4da和4db的混合物。同样，其它活化的烯烃也适用于该反应体系，并以良好的收率得到产物4e-4h。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：作者开发了首例Pd/S,O配体催化苯胺衍生物的对位选择性C-H烯基化反应。该反应条件温和、底物适用范围广泛。在该催化体系下，总共42种苯胺衍生物能以良好的收率进行对位选择性C-H烯化。初步机理研究表明，S,O配体促进C-H键断裂，且这是反应的决速步。