Angew：德国明斯特大学Studer课题组通过钯催化的脱羧γ-芳基化构建手性四取代丙二烯

丙二烯是天然产物、药物和材料合成中重要的合成砌块。目前，制备对映体纯的丙二烯的方法主要包括：炔丙基前体的立体特异性S_NN2'取代（Scheme 1a）或炔丙基化合物的σ重排。此外，立体选择性合成二取代和三取代丙二烯的方法也有报道。

然而，手性四取代丙二烯的合成仍然具有挑战性。2013年，Maruoka课题组利用相转移催化剂进行去质子化/烷基化实现了酯取代丙二烯的不对称官能团化（Scheme 1b）；2017年，Sun课题组报道了由外消旋炔丙醇通过不对称捕获中间炔丙基阳离子合成手性四取代丙二烯；最近，Aggarwal课题组通过金属催化的炔丙基硼酸频哪醇酯与芳基碘化物的高度立体选择性脱硼酸γ-芳基化得到四取代丙二烯（Scheme 1c）。近日，德国明斯特大学Armido Studer课题组通过Pd催化的芳基碘化物对α,α-二取代β,γ-炔酸的高立体选择性脱羧γ-芳基化得到手性四取代丙二烯（Scheme 1d），该成果于近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201901848）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者选择以β,γ-炔基酸为起始原料制备丙二烯，并选择羧酸1a与1-乙基-2-碘-3-甲苯（2b）对反应溶剂、温度和催化剂进行了优化（Scheme 2）。最终，作者确定了最佳反应条件：Pd(dba)₂（10 mol％）为催化剂、Cs₂CO₃（1.1当量）为碱、1a与2b在110 ℃苯溶剂中反应2 h，以72％的产率得到丙二烯3ab。

在优化的条件下，作者筛查了芳基碘的适用范围（Scheme 2）。两个邻位含有烷基取代基的碘代芳烃以及保持邻位、邻位取代模式的三取代和四取代芳基碘化物均可以较好的产率得到相应的丙二烯。此外，α-芳基取代的羧酸1c与芳基碘化物进行脱羧偶联反应，可以较好的产率得到相应产物。

当以α-烷基-α-苄基羧酸作为底物时，反应产率得到进一步提高；当用对甲氧基苯基替代炔上的苯基后，反应可以中等至极好的产率进行γ-芳基化；而用烷基替代芳基后会抑制γ-偶联，这表明炔烃活化的芳基部分对脱羧偶联至关重要。碘苯或邻甲基碘苯与1a不发生反应，这表明芳基碘上的邻位、邻位-取代模式对偶联至关重要。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者通过引入α-烷氧基取代基考察了羧酸α位的官能团耐受性（Scheme 3）。底物1g与2-碘-1,3-二甲苯或1-乙基-2-碘-3-甲苯进行脱羧偶联得到丙二烯，丙二烯进一步反应得到α,β-不饱和酮4a（72％）和4b（86％），其双键的相对构型可通过NOE实验确定。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者研究了脱羧γ-芳基化的不对称性（Scheme 4）。为此，作者利用Maruoka开发的方法制备了对映体富集的羧酸(S)-1d。对于测试的体系，脱羧偶联具有完美的对映选择性（>99％），这表明作者开发的方法可以评估光学活性的四取代丙二烯(P)-3da-3de（72-84％）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者通过圆二色谱（CD）确定了3de的绝对构型为(P)-构型（Figure 1），其它化合物的绝对构型也可用类似方法推定。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者还提出了立体选择性Pd催化的脱羧C-C偶联反应机理（Scheme 5）：首先，Pd(0)与芳基碘氧化加成得到相应的芳基Pd(II)物种，然后与原位形成的羧酸铯(S)-A进行配体交换得到相应的芳基Pd(II)羧酸酯，再经脱羧γ-钯化通过B型过渡态产生C，其中Pd原子与C≡C配位。γ-钯化/CO₂-释放步骤的一致性确保了优异“点到轴”的手性转化。由于后续还原消除得到(P)-3和Pd(0)的反应也具有立体特异性，因此，整个反应具有不对称特异性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结语：

Armido Studer课题组开发了一种Pd催化α,α-二取代的β,γ-炔酸和具有空间位阻的邻位、邻位-二取代的芳基碘化物的脱羧偶联合成手性四取代丙二烯的方法，该反应具有很高的产率。此外，由于γ-芳基化具有优异的对映特异性，该方法可以制备高度对映体富集的四取代丙二烯，为四取代丙二烯的不对称合成做了有效补充。