Science | 惊奇的新发现，黄果团队发现甲状腺激素调控心脏再生功能（Science重磅点评）

像所有的哺乳动物一样，人类天生具有相当大的再生能力，但由于未知原因，这在童年早期就已经消失。例如，在成年期，人类心脏和大脑在损伤后具有很小的再生能力。相比之下，两栖动物，鱼类和无脊椎动物可以在其一生中具有再生能力。这种比较生物学吸引了研究人员，他们希望了解天然再生可能用于临床治疗，例如心脏病。

自然心脏再生涉及先前存在的心肌细胞的分裂，而不是干细胞产生新肌肉。随着哺乳动物心脏在出生后成熟（小鼠第一周和人类第一个十年），心肌细胞经历最后一轮DNA合成而没有细胞分裂。因此，大多数成体心肌细胞具有多个基因组拷贝（多倍体），只有少数剩余的二倍体（含有单拷贝的基因组）。相比之下，再生动物的心肌细胞几乎完全是二倍体。二倍体心肌细胞分裂更频繁，而多倍体抑制再生。因此，是什么原因导致心脏能够再生，一直困扰着大家？

脊椎动物心肌细胞（CM）成核和倍性的系统发育分析

在该研究中，Hirose等人通过评估41种物种中二倍体心肌细胞的百分比来解决这些问题。成鱼，两栖动物和爬行动物大多数（77％至98％）是二倍体。值得注意的是，哺乳动物的范围很广：弓头鲸拥有34％至59％的二倍体心肌细胞，而人类只有4％的二倍体心肌细胞。当将二倍体心肌细胞的频率与多个生物特征参数相关联时，研究人员发现倍性与体重，心率和血压无关，但与体温密切相关。

吸热是指将体温控制在一个狭窄范围内的能力，仅限于鸟类和哺乳动物（以及某些鱼类）。两栖动物，爬行动物和大多数鱼都是变化的，这意味着它们的体温取决于环境。在哺乳动物中，在出生后几分钟内，环境的低温会激活产热，增加产热和代谢率，以维持恒定的体温。该Hirose等人惊奇的发现随着温度和代谢率的增加，二倍体心肌细胞数量呈线性减少。这表明代谢率和心脏再生之间存在某种联系。

二倍体CM的百分比与标准代谢率，体温和血浆总T4水平成反比

甲状腺激素是新陈代谢和发育的重要调节因子，它们被认为可以促进发育期间吸热的获得。实际上，与吸热动物相比，变温动物表现出较低浓度的甲状腺激素。此外，出生后不久，新生小鼠体内循环甲状腺激素的含量增加了50倍。Hirose等人表明通过药理学抑制或基因编辑方法损害甲状腺激素信号传导，导致出生后第14天小鼠心肌细胞增加9％至30％。此外，阻断甲状腺信号传导增加心肌细胞增殖率，使这些小鼠的心脏比对照组大37％，含有约两倍的心肌细胞。

通过在成年小鼠中诱导心肌损伤证明基因编辑的小鼠的再生能力增加。在损伤后28天，这些小鼠的二倍体心肌细胞增加10倍，与瘢痕面积减少62％和心脏功能改善11％相关。 Hirose等人也证明甲状腺信号可以抑制斑马鱼的自然心脏再生。

动物王国的再生能力

Hirose等人的研究确定甲状腺激素作为整个动物界的心肌细胞倍性和再生能力的重要调节剂的作用。这些结果与人类多能干细胞衍生的心肌细胞的先前研究一致，其中甲状腺激素治疗降低了心肌细胞的细胞周期活性。

然而，操纵甲状腺激素的量作为改善心脏再生的临床方法是具有挑战性的。实际上，由于甲状腺功能障碍导致的低浓度循环甲状腺激素（甲状腺功能减退症）会改变心脏基因表达并增加血管阻力，从而导致心脏功能降低。此外，由于局部信号受损，心衰可能是功能性甲状腺功能减退。因此，已经提出补充甲状腺激素作为心力衰竭患者的治疗方法。这强调需要更详细地了解甲状腺信号如何调节再生能力。

参考信息：

https://science.sciencemag.org/content/364/6436/184

https://science.sciencemag.org/content/364/6436/123

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