ACS Pharmacol. Transl. Sci. | 味蕾细胞很可能不是新冠病毒导致味觉丧失的直接感染目标

英文原题：SARS-CoV‑2 Receptor ACE2 Is Enriched in a Subpopulation of Mouse Tongue Epithelial Cells in Nongustatory Papillae but Not in Taste Buds or Embryonic Oral Epithelium

通讯作者：Hong-Xiang Liu (刘红香)，佐治亚大学再生生物科学中心

作者：Zhonghou Wang (王仲侯), Jingqi Zhou (周婧琪), Brett Marshall, Romdhane Rekaya, Kaixiong Ye (叶凯雄), Hong-Xiang Liu (刘红香)

味觉和嗅觉丧失是新冠肺炎最显著的神经症状和从症状上区分流感和新冠肺炎的重要指标，然而我们对新冠病毒导致味觉丧失的机理几乎是一无所知。尽管之前有报道证明新冠病毒SARS-CoV-2受体ACE2在人的舌头上皮中有表达，然而由于缺乏完整的细胞水平的分析，表达新冠病毒受体的细胞型仍不清楚。此外胚胎和幼年时期味觉器官是否表达新冠病毒受体也是未知。佐治亚大学再生生物科学中心博士生王仲侯(刘红香研究团队)和同事们利用转录组测序，以小鼠为模型系统地分析了不同时期和不同细胞型的舌上皮细胞病毒受体表达情况。为揭开新冠肺炎导致味觉丧失的细胞和分子机制打下重要基础。

新冠病毒SARS-CoV-2受体ACE2在胚胎时期第12天半(E12.5)和第14天半(E14.5)在舌和软腭组织中并没有表达。然而在出生第一天(P1)，在舌头和软腭上皮中检测到高ACE2表达。这意味着在胚胎和新生儿时期，味觉器官中的新冠病毒受体成显著动态变化，口腔上皮在不同时期对新冠病毒的易感性不同。

图1. 新冠病毒SARS-CoV-2受体ACE2和TMPRSS2在胚胎和新生小鼠的软腭(SP：soft palate)和舌(T: tongue)上皮(Epi: epithelium)及皮下组织(Mes: mesenchyme) 的表达。

舌头前部上皮组织有两种不同的结构组成：菌状乳头(fungiform papillae)和丝状乳头(filiform papillae)。转导味觉信息的味蕾只存在于菌状乳头，而不是丝状乳头。接下来作者通过挖掘3组不同的小鼠单细胞转录图谱数据，意外的发现新冠病毒SARS-CoV-2受体ACE2在4个不同的舌上皮细胞亚型中富集。通过比对味蕾细胞标记物(Krt8)，味蕾前体细胞标记物(Lgr6)和菌状乳头细胞标记物(Gli1)在单细胞转录组中的表达，可知ACE2 在非味觉上皮细胞中富集。同时通过比对丝状乳头基底细胞标记物Hoxc13，Krt36和Krt84在单细胞转录组中的表达，进一步鉴定出丝状乳头基底细胞为病毒受体高表达细胞型。值得注意的是，新冠病毒SARS-CoV-2受体ACE2在味蕾中并不是完全没有表达。在极少量的III型味觉细胞中也检测到了病毒受体。 

图2. 新冠病毒SARS-CoV-2受体ACE2在4个细胞亚群中表达。

图3. 新冠病毒SARS-CoV-2受体并不在味觉组织中富集 

图4. 丝状乳头基底细胞为ACE2高表达细胞型。

最后作者比较了不同病毒受体(新冠病毒，流感病毒，α冠状病毒和中东呼吸综合症冠状病毒)在舌上皮细胞中的分布。有趣的是，不同病毒受体在舌上皮组织中中的表达完全不同。此数据也许能间接解释了新冠患者和流感患者在味觉丧失这个神经症状上呈现如此差异的原因。 

图5. 不同病毒受体在舌上皮细胞中的分布。

根据本文数据作者提出了多个新冠病毒导致味觉丧失的机制模型。一是感染病毒的机体产生严重的炎症反应，从而导致味觉细胞死亡和味觉丧失。二是味觉细胞在机体感染病毒后被天然免疫系统激发而表达了病毒受体，随后病毒攻击了味觉细胞从而导致味觉丧失。三是病毒可能感染并攻击高一级味觉系统，包括支配味蕾的外周神经系统和味觉中枢神经，从而导致味觉丧失。最后，病毒以及病毒引发的炎症反应可能不直接影响味觉细胞，但通过影响味觉传导信号通路从而导致味觉丧失。究竟哪种模型更正确或是否有其他的解释，需要进一步实验和人体组织数据进行验证。

本研究的相关结果已发表于ACS Pharmacology & Translational Science，并被

ACS News Service Weekly PressPac, Science Daily, MedicalXpress, Technology Networks等多家新闻媒体进行了报道。

本项目得到了The National Institute on Deafness and Other Communication Disorders和University of Georgia Research Foundation的支持。

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ACS Pharmacol. Transl. Sci. 2020, ASAP

Publication Date: July 23, 2020

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsptsci.0c00062

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