不可或缺！《自然》重磅：树突状细胞干预，肿瘤控制率提升至100%！
癌症免疫治疗领域的突破接二连三！本月初著名华人科学家耶鲁大学陈列平教授团队新发现一种名为Siglec-15的分子，在肿瘤微环境中能够抑制免疫反应，且表达与B7-H1（PD-L1）互斥，Siglec-15有望成为当前免疫治疗无反应肿瘤患者的首个全新靶点，这项成果发表在《自然医学》上。
而近日的另外一项研究同样意义重大，来自芝加哥大学、清华大学以及中国科学院的韩大力、何川、徐萌研究团队的最新研究在肿瘤模型中首次证实，阻断树突状细胞的YTHDF1蛋白，免疫疗法的肿瘤控制率能够从从40%左右提高到几乎100%！或许，我们之前都小瞧了免疫细胞中的树突状细胞！
这项研究发表在国际顶级学术期刊《自然》上，为部分免疫治疗无反应的肿瘤患者带来了全新的希望。
我们知道，免疫疗法中免疫检查点抑制剂能够“剥除”癌细胞的保护伞，使之暴露于人体免疫系统，并受到T细胞的攻击。免疫疗法彻底改变了癌症治疗的现状，美国的Allison教授和日本的本庶佑教授更是因为他们在免疫疗法上突出贡献，获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。
免疫疗法治疗示意
虽然免疫检查点抑制剂疗效良好，但是并非所有的癌症患者都有效。举个例子，对于黑色素瘤而言，其中约有40%的患者能够在治疗下产生应答，激发免疫系统T细胞攻击癌细胞，并控制疾病进程。
为了寻找破解的办法，团队研究人员把目光放向了免疫系统中的树突状细胞。树突状细胞最主要的功能是处理抗原并将其提呈至T细胞，也就是相当于信使的功能，连接固有免疫和适应性免疫系统。
免疫系统树突状细胞
他们惊讶的发现，一种名为YTHDF1的蛋白能够影响树突状细胞对抗原的处理，而这种蛋白恰巧由何川博士在2015年就已经发现。YTHDF1蛋白能够控制破坏肿瘤抗原蛋白酶的水平，并限制这些抗原提呈至T细胞。
在消除YTHDF1蛋白后，树突状细胞对肿瘤抗原的吞噬、降解能力增强，并且更加有效的将抗原呈递给杀伤性T细胞。
YTHDF1基因敲除结果
为验证这个发现，研究人员将小鼠癌症模型的YTHDF1基因进行了敲除，研究结果证实，缺乏YTHDF1基因的树突状细胞抗原提呈能力比正常树突状细胞更强。YTHDF1的缺失减弱了肿瘤抗原的降解，并且明显改善CD8+ T细胞的交叉提呈/交叉致敏。
不仅如此，研究人员对YTHDF1基因敲除的黑色素瘤模型小鼠应用PD-(L)1抑制剂，肿瘤进展几乎完全得到了控制！这回免疫治疗不再是40%的缓解率，而是几乎100%接受治疗的黑色素瘤小鼠都对PD-(L)1抑制剂产生了应答。
应用PD-(L)1抑制剂，治疗效果显著
研究团队还在结肠癌患者中进行了验证。通常，与黑色素瘤相比，结肠癌对免疫疗法的反应性要远远更低。通过癌细胞活检研究人员发现，高水平YTHDF1的患者组织，T细胞浸润有限，而与之相比，YTHDF1水平较低的患者T细胞浸润水平更高。
这些结果表明，人类癌症患者的结果与研究者们在肿瘤小鼠模型中的发现相一致。
癌症治疗中一个非常关键的问题就是如何获得更好的抗原提呈，这项研究为此开启了全新的大门，为免疫检查点抑制剂疗效不好的癌症患者提供了一种全新且潜力巨大的治疗方法。未来，免疫检查点抑制剂联合YTHDF1小分子抑制剂或树突状细胞疫苗，或许是癌症治疗十分有潜力的一个方向。
研究人员强调，目前他们尚未在敲除YTHDF1的肿瘤小鼠模型中发现任何可测量的毒性，他们希望能在一年内对人类患者展开这种新型疗法的测试。
参考资料
1. Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0916-x
2. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy
https://doi.org/10.1038/s41591-019-0374-x
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