Science子刊：CRISPR基因编辑对肥胖下手了，改造白色脂肪细胞，治疗肥胖和糖尿病

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肥胖和代谢综合征在世界范围内迅速增长，导致高发病率和死亡率。与现在正在全球范围内大流行的新冠肺炎相比，肥胖导致的死亡人数要更多。因此，制定肥胖及其并发症的预防和治疗策略非常重要。

人类主要有两类脂肪：白色脂肪（WAT）和褐色脂肪（BAT），白色脂肪负责储存能量，褐色脂肪负责产热耗能。褐色脂肪细胞产能的过程可以降低血液中过多的葡萄糖和脂质水平，这些水平与代谢性疾病（如糖尿病）有关。

肥胖的人，体内白色脂肪过多，而褐色脂肪太少，那么，增加褐色脂肪数量，加快产色耗能，是不是就可以快速减肥，治疗肥胖相关的代谢综合征了呢？

近日，Science 杂志子刊 Science Translational Medicine 杂志发表了哈佛医学院曾玉华团队一项题为：CRISPR-engineered human brown-like adipocytes prevent diet-induced obesity and ameliorate metabolic syndrome in mice 的研究成果。

该研究使用了基于CRISPR基因编辑系统的dCas9，增强了名为 UCP1 的基因表达，从而使白色脂肪祖细胞发展为褐色脂肪样细胞。使用该方法改造而来的人褐色脂肪样细胞可预防饮食引起的肥胖症并改善小鼠代谢综合征。

褐色脂肪（BAT）的活化会增加能量消耗，并且其活性与体重指数和脂肪量成反比，这使褐色脂肪成为抗肥胖疗法的诱人靶标。而褐色脂肪由于其独特的解偶联蛋白1（UCP1）的表达而产生热量。

在成年人中，白色脂肪（WAT）遍布全身，并位于浅层脂肪垫上。但是褐色脂肪（BAT）则存在于深层脂肪垫，且分布区域较少。考虑到其丰富性和分布位置，白色脂肪更容易获得和操纵。因此，诱导白色脂肪往褐色脂肪发展，可能具有预防或治疗肥胖症和与肥胖相关的代谢疾病的巨大潜力。

褐色脂肪组织（左）和白色脂肪组织（右）

之前的研究已经清楚地证明了在动物中异位过表达 UCP1 具有抗肥胖作用。但尚不清楚通过激活内源性 UCP1 基因能否在人类中重现这些作用。

近年来，CRISPR基因编辑技术快速发展，为人类编辑和调控基因表达提供了最便捷、最高效的工具。其中，dCas9-SAM系统，使用切割活性丧失的Cas9蛋白（dCas9）与转录激活蛋白结合，能够有效激活细胞内源基因的表达。

研究团队使用了dCas9-SAM系统激活了人类白色脂肪细胞的 UCP1 基因的表达，改造后的细胞称为HUMBLE（类人褐色脂肪细胞），然后将这些细胞移植到高脂饮食诱导的肥胖小鼠体内。

试验结果表明，相比移植白色脂肪细胞的小鼠，移植HUMBLE的小鼠，体内的白色脂肪比例明显更低，体重也更轻，均接近直接移植褐色脂肪细胞的小鼠。

此外，移植HUMBLE细胞的小鼠对胰岛素的敏感性更高，并且能够从血液中清除葡萄糖，而这是2型糖尿病受损的两个关键因素。

从机制上来说，HUMBLE细胞中精氨酸/一氧化氮（NO）代谢的增加促进了红血球中S-亚硝基硫醇和亚硝酸盐携带的一氧化氮（NO）的生成，从而激活了受体动物体内的内源性棕色脂肪并改善了葡萄糖的体内稳态。

总的来说，该研究通过使用基于CRISPR的dCas9–SAM系统，激活内源性 UCP1 的表达，将人类白色前脂肪细胞改造成了人类褐色脂肪样细胞（HUMBLE）。证明了使用CRISPR基因编辑技术改造人类白色脂肪细胞，使其显示褐色脂肪样细胞表型的实用性，为使用基因疗法和细胞疗法对抗肥胖症和糖尿病等代谢性疾病提供了新的机会。

曾玉华教授表示，使用细胞疗法或基因疗法来治疗肥胖或2型糖尿病等代谢疾病，曾经只在科幻小说中存在。但是现在，CRISPR基因编辑技术等科学进步，将帮助人类改善肥胖症和糖尿病患者的新陈代谢、体重、生活质量和整体健康状况。

论文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/12/558/eaaz8664

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