Nature丨中美合作发现“癌症之王”治疗的重要靶点与生物标志物

责编| 兮、迦溆

“正如本研究的资深作者、多院院士、在探索癌症机理的研究中取得丰硕成果的Tony Hunter所述，在其50多年的科研生涯中，这是他领导的最接近临床转化应用的一项研究；而且在短短数年间完成了从最初的盲筛到I期临床试验的开展，令他既兴奋又充满期待。”

胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，因其最低的存活率和极短的生存期而被冠以“癌症之王”。胰腺癌早期缺乏特异性的症状，通常被确诊时已经进入中晚期，且大部分已发生转移扩散。另外，晚期胰腺癌对化疗药物有很强的耐受性，而且对放射治疗不敏感，截止目前胰腺癌的治疗效果都难尽人意。因此，开发有效的靶向性药物和用于早期检测的高灵敏度的生物标志物被视为攻克这种恶性肿瘤的潜在有效途径，并成为业内科学家努力的方向。

图片引自：https://edition.cnn.com

胰腺癌的一大显著病理特征是其特殊的肿瘤微环境，即胰腺癌细胞（pancreaticcancer cell, PCC）被极大量的间质细胞及其分泌的胞间基质所包裹。这些间质细胞形成厚厚的“保护屏障”，既保护癌细胞免受化疗药物和免疫监控的攻击从而产生严重的耐药性，同时又掩盖了很多癌细胞的信号和生理副反应从而大大减弱了其生理性症状、增加了疾病的检测难度。

胰腺肿瘤微环境的间质细胞层主要由星状细胞（pancreaticstellate cell，PSC）组成，其在晚期胰腺肿瘤中的占比可高达90%【1,2】。星状细胞与胰腺癌细胞之间的相互作用不仅促进了癌细胞的恶化和转移，而且还维持了其自身的激活和增殖，从而促成了恶性正循环，加剧了肿瘤发生和耐药性【3,4】。此外，星状细胞的激活始于胰腺癌发生的早期【5,6】，故而潜在地可以为临床检测提供灵敏且丰富的蛋白因子。尽管星状细胞与癌细胞间相互作用的重要性已被证实，但是具有显著生理性功能的介导这一胞间通讯的分泌因子尚未被发现。

2019年4月17日，美国Salk研究所Tony Hunter院士和史宇博士、以及南方科技大学田瑞军教授等的合作在Nature上发表了题为Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring的研究成果，研究者们发现了介导胰腺癌细胞和星状细胞之间信号传导的关键因子——白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor, LIF），并系统地验证了其作为胰腺癌治疗靶点和生物标志物的可行性。

研究者首先开发了应用于研究肿瘤微环境中细胞间信号转导的集成化蛋白质组学分析策略，通过整合系统性的磷酸化蛋白质组学、分泌蛋白质组学和蛋白相互作用组学，对源于星状细胞的分泌因子及其作用于癌细胞引起的胞内信号转导通路的变化进行了系统地解析，从而发现了转录因子STAT3的磷酸化激活是癌细胞内最显著的分子变化，而星状细胞分泌的LIF是导致这一分子事件的最关键旁分泌因子、通过作用于癌细胞表面的LIFR-GP130受体膜蛋白复合物来介导星状细胞到癌细胞的单向胞间信号传导（下图）。

LIF做为干细胞因子维持胚胎干细胞多能性的功能为大家所熟知，但是对于它在癌症中的功能知之甚少。为了准确地评估LIF在胰腺肿瘤微环境中的生理功效，研究者在胰腺癌KPC小鼠模型中通过遗传学手段特异性的将LIF的受体膜蛋白LIFR从癌细胞中敲除以阻断LIF对癌细胞的潜在效应，可以减缓胰腺肿瘤的恶性发展从而延长了小鼠的存活时间，并发现阻断LIFR信号通路可以增强化疗药吉西他滨Gem 的疗效。为了检验LIF作为药物作用靶点在胰腺癌中的疗效，研究者使用针对LIF的特异性拮抗性单克隆抗体作为LIF阻断剂。与遗传学试验结果一致，LIF阻断剂单用可延长小鼠的存活时间，而与吉西他滨联合用药疗效更显著（下图）。

为了进一步验证LIF阻断剂对晚期胰腺癌的疗效，研究者对胰腺癌小鼠模型先进行了吉西他滨联合白蛋白紫杉醇及顺铂疗法的强化疗预处理以去除化疗敏感型癌细胞，之后的LIF阻断剂治疗能够有效地解除剩余的化疗耐受性癌细胞的耐药性从而显著地延长胰腺癌小鼠模型的存活期。上述疗效的主要分子机制是调节癌细胞的分化和具有强耐药性的肿瘤干细胞的状态转化。

更为重要的是，通过采用多中心（中国+美国）和多种类型检测手段（靶向性质谱+高灵敏度ELISA）相结合的方式，研究者对大量临床组织样品的定量分析发现LIF在胰腺肿瘤组织中特异性高表达（下图），并且与其他常见实体瘤相比LIF的癌特异性高表达具有明显的胰腺癌特异性。相关性分析表明LIF在胰腺肿瘤组织中的表达量与病人的病理状况，特别是分化状态及生存期，紧密相关。同时，病人血液中的LIF变化水平与药理反应的病理分析结果高度一致，证明其作为胰腺癌生物标志物的可行性。

总之，这些发现揭示了LIF在胰腺肿瘤发生中的重要生物学功能，并且表明其成为有效的治疗靶标以及肿瘤诊断标志物的光明前景。基于该项研究所开发的整合式蛋白质组学分析策略为更好地理解肿瘤微环境中的细胞间信号传导网络提供了新颖的系统平台和研究工具，为探寻胰腺癌治疗和诊断的分子靶标提供了重要可靠的线索。

据悉，基于本研究发现的LIF在胰腺癌中的关键性作用，加拿大NorthernBiologics公司将胰腺癌纳入了他们刚刚开始的已经FDA批准的I期临床试验，并将胰腺癌作为重点适用病症进行测试。正如本研究的资深作者、多院院士、在探索癌症机理的研究中取得丰硕成果的Tony Hunter所述，在其50多年的科研生涯中，这是他领导的最接近临床转化应用的一项研究；而且在短短数年间完成了从最初的盲筛到I期临床试验的开展，令他既兴奋又充满期待。

“激酶之王”——Tony Hunter。图片引自：https://www.salk.edu/scientist/tony-hunter/news/

值得一提的是，该论文的投稿经历也并非一帆风顺，据显示，该论文2017年6月投稿，今年3月才接受。所以，即便是Tony Hunter这样的大师级的学者投稿也并非常人想象的那么容易。

另外，去世已经将近6年，令人无比怀念的Tony  Pawson的名字也出现在了论文署名之中，其贡献是参与了课题的前期构想。

Tony  Pawson（1952-2013）。图片引自：http://www.michaelwosnick.com

Tony  Pawson在去世之前，学术界有很大的呼声希望他和Tony Hunter能够拿诺贝尔奖。华中科技大学的薛宇教授在Tony  Pawson去世后写过一篇博文《Tony Pawson：大师离世》，里面提到：“两个Tony在过去几十年里一直是修饰，尤其是磷酸化领域的天皇巨星，前者（Hunter）发现酪氨酸激酶(Tyrosine kinase)，后者（Pawson）发现SH2结构域能够识别并结合酪氨酸位点，也就是phospho-binding。”

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1130-6#article-info

制版人：子阳

1.    Chu, G. C., Kimmelman, A. C., Hezel, A. F. & DePinho, R. A.Stromal biology of pancreatic cancer. J.Cell. Biochem. 101,887–907 (2007).

2.    Feig, C. et al. The pancreas cancer microenvironment. Clin. Cancer Res. 18, 4266–4276 (2012).

3.    Omary, M. B., Lugea, A., Lowe, A. W. & Pandol, S. J. Thepancreatic stellate cell: a star on the rise in pancreatic diseases. J. Clin. Invest. 117, 50–59 (2007).

4.    Apte, M. V., Wilson, J. S., Lugea, A. & Pandol, S. J. Astarring role for stellate cells in the pancreatic cancer microenvironment. Gastroenterology 144, 1210–1219 (2013).

5.    Corcoran, R. B. et al. STAT3 plays a critical role in KRAS-inducedpancreatic tumorigenesis. Cancer Res.71, 5020–5029 (2011).

6.    Fukuda, A. et al. Stat3 and MMP7 contribute to pancreatic ductaladenocarcinoma initiation and progression.Cancer Cell 19,441–455 (2011).

BioArt，一心关注生命科学，只为分享更多有种、有趣、有料的信息。关注请长按上方二维码。投稿、合作、转载授权事宜请联系微信ID：bioartbusiness 或邮箱：sinobioart@bioart.com.cn。原创内容，未经授权，禁止转载到其它平台。