肺癌大咖齐聚线上 共话肺癌精准诊疗｜肺癌精准诊疗学术论坛精彩回顾

吉林大学第一医院崔久嵬教授在致辞中表示，感谢中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会肺癌学组、中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会、先声诊断和因美纳为我们提供的学术交流机会。非常荣幸能与全国知名肺癌专家张绪超教授共同主持本次会议。非常荣幸能邀请到国内多家医院肺癌领域的专家们参加本次会议。本次会议主要围绕肺癌的精准诊疗最新进展，通过指南解读、热点讨论和经验分享，丰富精准诊疗经验，拓宽精准诊疗思路，帮助肺癌患者从精准诊疗中获益。

广东省人民医院张绪超教授在致辞中表示，很荣幸能和崔久嵬教授共同主持这样一个重要的会议。感谢中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会肺癌学组、中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会、先声诊断和因美纳搭建的肺癌精准诊疗学术交流平台。本次会议内容丰富、整体规划合理，希望能和大家共同探讨肺癌领域的热点问题，通过思想的碰撞产生一些火花，使彼此都有所收获，非常期待大家的新想法、新观点！

北京协和医院曾瑄教授分享的精彩内容是：分子病理在肺癌临床精准诊疗中的应用。曾教授首先指出分子病理是基础医学研究和临床诊断的重要手段，并对临床关注的热点话题进行了总结。基因分型指导的个体化治疗对指导用药至关重要。由于基因突变的复杂性以及现代靶向药物的多样性，高通量测序（NGS）成为临床病理诊断的重要辅助手段。曾教授针对目前的基因检测现状进行了提纲挈领的讲解和归纳，并强调基因检测需要适宜的方法以及优化的流程。曾教授还就病理科临床检测中的注意事项、标本的提取以及结果的判读等方面进行了全面解读。

北京协和医院张力教授分享的主题是“免疫治疗不良反应和处理原则”。张教授分别从免疫相关不良反应的发生机制及特点、免疫相关不良反应的处理原则以及免疫相关不良反应与免疫治疗预后的相关性3个方面进行了讲解。张教授首先从近期热点话题“细胞炎症因子风暴”与免疫相关不良事件（irAE）的关系展开了详细讲解。张教授强调不同类型的免疫检查点抑制剂（ICIs）其irAE发生率和毒性谱是不同的，并结合临床对常见的irAE以及危及生命的肺毒性和心脏毒性irAE进行了真实案例分享。张教授在临床指南推荐建议的基础上结合232例irAE数据进行了案例回顾（case review），深入浅出地说明了基于基线检查以及密切动态观察而做出的准确临床判断在irAE管理中的重要性。

张教授提出糖皮质激素仍是目前常用的irAE治疗药物，并针对指南推荐剂量以及特殊用药进行了详细的阐述，强调了irAE未来是可以通过多线治疗以及精准治疗得到科学管理的。张教授对ICIs引起的irAE和感染进行了概述，认为关于irAE的处理选择，免疫抑制剂（尤其是免疫抑制剂的生物类似物）不应被排除在外，而是应该积累更多的证据——即严禁“未佩剑，人已到江湖”的现象。

河南省肿瘤医院王慧娟教授首先介绍了《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2020版）》产生的背景，对临床医生是否开过PD-1/PD-L1抑制剂处方以及用药策略进行了总体分析，并指出了免疫治疗规范中存在的问题。基于不同的指南推荐等级，王教授对非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗方案相应的临床试验进行了阐述，提出了驱动基因突变阳性的非鳞NSCLC存在免疫治疗疗效不佳以及联合治疗毒性风险较大的问题，强调了对于新辅助治疗和辅助治疗指南还未给出充分的证据和最佳的推荐。

最后，王教授总结了《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（2020版）》作为全球首部ICIs应用指南，不仅汇集了更全、更新的ICIs，且基于中国国情、基于更细化的分级诊疗给出推荐，进一步规范了ICIs在临床抗肿瘤治疗中的合理应用。

上半场热点讨论环节，嘉宾们就“免疫治疗耐药机制非常复杂，临床上如何看待免疫耐药？未来是否可以通过一些分子标志物提前预估免疫原发耐药”和“如何看待免疫治疗所处的发展方向？”两个主题进行了热烈的讨论。

北京医院王征教授从四个方面对免疫治疗耐药机制进行生动形象的阐述：第一、驱动基因状态与ICIs疗效相关，部分阳性驱动基因被认为与ICIs耐药相关。第二、抑癌基因突变可能与免疫治疗耐药之间存在一定的关联。第三、免疫应答相关基因的改变可能会影响到ICIs的疗效。第四、与PD-L1表达有关的调节基因的改变也会间接影响到免疫治疗的疗效。

吉林大学白求恩第一医院姜艳芳教授阐述了免疫治疗原发性耐药、适应性耐药以及获得性耐药三者之间关系复杂，其涉及到肿瘤细胞自身以及肿瘤微环境等多种相关因素。姜教授从分子检测的角度对免疫治疗敏感和上述三种耐药方式相关的分子标记物进行了总结与归纳。

吉林大学白求恩第一医院王旭教授主要从四个方面对该问题进行了分析。第一、虽然目前免疫治疗主要应用于晚期肿瘤患者，但其已展现出从后线到前线、从晚期到早期应用的趋势，如新辅助治疗和辅助治疗。第二、从分层角度分析，寻找更多合适的生物标志物（biomarker）可以更精确地筛选出免疫治疗获益人群。第三、除了陈晓教授提到的免疫联合策略外，双特异性乃至多特异性抗体既可降低药物副作用，又可提高药物疗效。第四、我们也可以尝试利用人工智能（AI）和大数据平台进行免疫耐药机制、疗效和副作用的相关探索。

大连医科大学附属第二医院陈骏教授总结道，王征教授和姜艳芳教授分别从免疫耐药的四类机制和三类耐药方式进行论述。事实上，我们的确需要分子标志物来为免疫治疗指明方向。陈骏教授也表示非常赞同陈晓教授和王旭教授的观点，另外建议对肺癌患者进行合理的分层。

中国医科大学附属第一医院赵明芳教授分享的主题是“TMB在NSCLC精准诊疗中的机遇与挑战”。赵教授首先总结了免疫治疗的现状并对ICIs的作用机理做了专业的阐述。然而在临床应用中ICIs疗效却不容乐观。目前，官方认可的标志物有程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、微卫星不稳定性（MSI）以及肿瘤突变负荷（TMB）。今年6月，基于KEYNOTE-158研究结果，TMB获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为泛癌种免疫治疗伴随诊断的biomarker。

TMB在不同癌种间差异巨大，在黑素瘤中疗效预测较理想。基于KEYNOTE-026和Checkmate-227临床试验，TMB可用于预测NSCLC患者一线免疫治疗的疗效。针对多种癌种的相关研究以及真实世界数据均证实，TMB与免疫单药治疗疗效之间呈现正相关。针对POPLAR和OAK两项研究的回顾性分析得出血液肿瘤突变负荷（bTMB）高的人群可达到免疫获益，这在国内的研究中也得到了相应证实。此外，对于不同的组织学分型以及组织肿瘤突变负荷（tTMB）值，免疫联合治疗在晚期NSCLC患者中均显示出生存获益。

采用全外显子组测序（WES）手段进行TMB检测存在经费高且耗时的弊端。而目前的大panel检测具有与WES相似的一致性，可成为TMB检测的理想选择。先声诊断的539基因大panel产品可全面涵盖靶向药物、化疗药物、免疫药物以及遗传筛查等多方面指导。TMB与MSI、PD-L1之间的关系需要更深入的探索，多组学结合检测是实现精准免疫治疗的必然方向。

华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授分享的主题是“免疫检查点抑制剂耐药的分子机制初探”。董教授指出ICIs广泛应用于多个癌种，其前景不可限量，但其免疫耐药是不可回避的问题。董教授针对原发性耐药和获得性耐药两个问题，分别论述如何扩大免疫治疗的获益人群和如何进一步获得长期获益。首先，免疫治疗耐药是由肿瘤内外因素共同参与的，其可能的耐药机制包括T细胞抗原识别障碍、T细胞活化障碍以及T细胞效应功能障碍。现有研究表明，新抗原缺失突变、JAK1/2和B2M基因突变、TIM/LAG3表达以及表达遗传特征均会导致免疫治疗获得性耐药的产生。然而，免疫治疗的耐药机制仍需要大量的临床试验证据。

先声诊断高级产品经理田敏琪分享了“NSCLC免疫治疗biomarker的探索”，阐述了主要的分子标志物如PD-L1、TMB，与免疫治疗相关的基因突变以及免疫治疗评估标志物组合的最新研究进展。多种标志物联合预测NSCLC免疫治疗疗效已是大势所趋，对于不同的治疗方案需要建立针对性的预测模型。在此过程中，基于NGS的多基因检测有利于更多分子标志物的高效整合。先声诊断提供的539基因大panel免疫治疗评估解决方案，可一站式解决患者从分子分型、靶向治疗、免疫治疗以及遗传筛查等阶段的相关问题。此外，基于先声诊断NanoString基因表达检测新技术平台研发的基因表达测序（GEP panel）产品可覆盖肿瘤、肿瘤微环境及免疫反应的不同通路基因，并结合多重免疫组化（mIHC）平台进而综合评估肿瘤免疫微坏境。

下半场热点讨论环节，嘉宾们就“在免疫治疗时代，如何锁定最佳受益人群？”和“TMB获批，但在不同的研究中展示出了不同的效果，您怎么看待这些研究结果？”两个主题进行了热烈的讨论。

辽宁省肿瘤医院白静慧教授提出免疫标志物检测需要基于多个免疫预测因子多角度整合分析。通过biomarker筛选可扩大免疫治疗获益人群。但由于肿瘤免疫微坏境的复杂性，免疫治疗最佳受益人群的锁定需要从多方面进行考量。我们可以通过基因检测大panel明确影响肿瘤免疫治疗的正相关、负相关以及超进展的相关因素。推荐使用多组学结合检测等手段综合考虑以确定最佳的免疫治疗受益人群。

辽宁省人民医院赫丽杰教授指出PD-L1的表达和TMB的检测仍是目前锁定免疫治疗最佳获益人群的主要方法，但是不能全面覆盖所有biomarker。因此，建议以《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（2020版）》为标准，结合NGS技术以及基础临床研究所提供的支持来综合判定，使免疫治疗更好地应用于肿瘤患者。

锦州医科大学附属第一医院刘晓梅教授指出TMB的获批对临床治疗策略的选择具有重要意义。TMB与PD-L1的表达是相互独立且互为补充的关系。刘教授认为TMB检测的手段以及算法仍需要进一步的优化。对于只能进行bTMB检测的患者，其疗效预测仍存在一定的局限性。在免疫治疗时代，仍需做更多努力让患者受益于精准诊疗。

中国医科大学附属第一医院王硕教授认为筛选免疫治疗获益人群以及免疫治疗高风险人群是目前的研究热点之一。然而，TMB的临床应用一直是一个备受争议的免疫标志物。TMB高的患者有望从免疫治疗中获益，但TMB的表达又不同于PD-L1，因此，需要对患者进行两种标志物的同时测定。另外，目前还没有标准的cutoff值和检测平台。未来是否可以在联合治疗方案中实现动态TMB监测，这点值得我们期待。

吉林大学中日联谊医院白元松教授认为国内的PD-L1抑制剂也会被逐渐纳入医保中，进而更好地应用于患者。然而，如何锁定最佳的免疫治疗获益人群是个重要问题。白教授最后总结道，在PD-L1和TMB的基础上整合更多的biomarker是未来免疫治疗的发展方向。