Cell Reports：破坏细胞周期检验点治疗肿瘤的新思路学术资讯

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最近几年免疫疗法（immunotherapy）的蓬勃发展给肿瘤患者带来了新的治疗希望，例如K药和O药的上市。那么大家口中常说的K药和O药究竟是什么东西，又是通过何种机制发挥疗效呢？O药（OPDIVO）来自百时美施贵宝公司，而K药（KEYTRUDA）来自默沙东公司。二者皆是FDA批准的PD-1抗体免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint blockade) 。不同于常见的化学合成小分子药物，K药和O药是生物抗体大分子药物。2018年诺贝尔生理医学奖得主吉姆·艾利森 (Jim Allison) 开创了利用CTLA-4抗体免疫检查点抑制剂治疗癌症的先河。ipilimumab即CTLA-4抗体在2011年也成为首个FDA批准的免疫检查点抑制剂，应用于黑色素瘤治疗。PD-1抗体和CTLA-4抗体通过结合T细胞上相应的PD-1蛋白和CTLA-4蛋白来解除负调控，从而释放T 细胞的活性进而杀死肿瘤细胞。在晚期黑色素瘤的临床实验对比中，PD-1抗体显示出比CTLA-4抗体更强大的疗效（缓解率：33% 对12%）(Buchbinder and Desai, 2016)。在看到这些可喜进步的同时，科学家也面临着新的挑战：PD-1或CTLA-4抗体对大多数患者并没有疗效。2015年的诺贝尔化学奖颁发给了因DNA损伤修复而做出先驱贡献的Tomas Lindahl, Paul Modrich 和 Aziz Sancar。那么两大诺贝尔奖的强强碰撞又会带来什么非同凡响的结果呢？
2020年9月1日，来自宾夕法尼亚大学的Roger Greenberg课题组在Cell Reports杂志上发表题为 “Cell cycle checkpoints cooperate to suppress DNA and RNA associated molecular pattern recognition and anti-tumor immune responses” 的文章。

该工作是建立在Greenberg实验室以及其他研究小组前期工作的基础之上，在这些前期工作中研究人员发现：DNA损伤修复可以刺激肿瘤细胞在细胞质中形成微小核体（micronuclei），进而激活 cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) -STING (stimulator of interferon response cGAMP interactor 1) 介导的炎症反应通路（inflammatory signaling）; 在小鼠模型中，单独的CTLA-4抗体处理对恶性黑色素瘤B16细胞并没有太大疗效，而通过结合放疗（radiotherapy）诱导的DNA 损伤和CTLA-4抗体治疗，使得肿瘤细胞激活炎症反应吸引更多T细胞，极大地杀伤肿瘤细胞从而延缓了肿瘤增长速度【1-5】。
然而这些工作也引伸出了新的问题：细胞周期分裂 (mitotic progression)是否会影响DNA损伤和免疫联合疗法的效果？联合疗法是否适用于cGAS-STING通路缺失的肿瘤细胞。Greenberg课题组本次发布的文章证实，在DNA损伤的情况下，细胞周期分裂对于激活炎症反应通路 (inflammatory signaling) 以及抗肿瘤免疫应答（anti-tumor immunity）具有显著意义。本文的小鼠模型中，在CTLA-4注射的基础上经过对右侧B16黑色素瘤细胞的三种不同处理，继而观察小鼠的左侧未经处理的B16黑色素瘤细胞的生长状况。如果DNA损伤和免疫联合疗法在右侧起到疗效，那么T细胞会经过血液循环到左侧杀伤未经处理的肿瘤细胞。当右侧肿瘤细胞经过放疗 (IR 10Gy) 处理后，左侧肿瘤抑制显著，而用CDK1激酶抑制剂（CDK1i）阻止细胞分裂会极大削弱了联合疗法带来的肿瘤抑制效果。这凸显出细胞周期分裂对于抗肿瘤免疫应答（anti-tumor immunity）的重要意义。

肿瘤细胞为了逃逸免疫监控（immune surveillance）会抑制cGAS或着STING的表达【6-8】。肿瘤细胞也会由于DNA损伤修复缺陷，导致积累大量DNA 损伤，从而诱发细胞周期停滞 (cell cycle arrest) 。为了应对这些挑战，Greenberg研究小组通过破坏G2细胞周期检验点（G2 cell cycle checkpoint）和敲除p53基因，迫使细胞进行细胞周期分裂，从而达到激活炎症反应通路的效果。同时他们发现此策率还激活了RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) 介导的通路，从而为治疗cGAS-STING通路受抑制的肿瘤提供了新的思路。
本论文工作揭示了细胞周期分裂在激活DNA损伤诱导的炎症反应通路和抗肿瘤免疫应答中的重要作用。并提出通过破坏G2细胞周期检验点和敲除p53基因来激活DNA损伤诱导的炎症反应通路，这对治疗cGAS-STING通路缺失的肿瘤具有重要指导意义。

本论文并列第一作者是来自宾夕法尼亚大学的Jie Chen（陈杰）博士，其受到Michael brown Penn-GSK postdoctoral fellowship（3年30万美元）和keystone symposia scholarship资助。

原文链接https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108080

参考文献

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2.Mackenzie, K.J., Carroll, P., Martin, C.A., Murina, O., Fluteau, A., Simpson, D.J., Olova, N., Sutcliffe, H., Rainger, J.K., Leitch, A., et al. (2017). cGAS surveillance of micronuclei links genome instability to innate immunity. Nature 548, 461-465.

3.Harding, S.M., Benci, J.L., Irianto, J., Discher, D.E., Minn, A.J., and Greenberg, R.A. (2017). Mitotic progression following DNA damage enables pattern recognition within micronuclei. Nature 548, 466-470.

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6.Chen, Y.A., Shen, Y.L., Hsia, H.Y., Tiang, Y.P., Sung, T.L., and Chen, L.Y. (2017). Extrachromosomal telomere repeat DNA is linked to ALT development via cGAS-STING DNA sensing pathway. Nat Struct Mol Biol 24, 1124-1131.

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8.Xia, T., Konno, H., and Barber, G.N. (2016). Recurrent Loss of STING Signaling in Melanoma Correlates with Susceptibility to Viral Oncolysis. Cancer Res 76, 6747-6759.

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