川大冯小明院士课题组Nature Commun.：​Lewis酸催化的β,γ-不饱和-2-酰基咪唑的不对称转化

关于β,γ-不饱和羰基化合物反应性的研究是较为有趣且充满意义的。一般来说，采用β,γ-不饱和羰基化合物作为亲核试剂的研究较多。其中，γ-加成由于能形成热力学较为稳定的共轭不饱和酮结构，因此报道要多一些；而α-加成相对要少一些。此外，采用β,γ-不饱和羰基化合物作为亲电试剂的研究一直较少（图1a）。

最近，四川大学冯小明院士课题组从β,γ-不饱和-2-酰基咪唑出发，在N,N’-双氧金属络合物催化下 实现了串联异构化/α- Michael加成、Mannich反应和串联异构化/硫杂Michael加成等反应（图1b）。该工作于近日发表在化学顶级期刊Nature Commun.上。

▲图 1：β,γ-不饱和羰基化合物的多种反应性 (图片来源：Nature Commun.)

基于作者课题组长期以来对于N,N’-双氧配体的研究，他们选取了如下的配体（图2），以β,γ-不饱和-2-酰基咪唑E-1a作为模型底物，对串联异构化/α- Michael加成反应条件进行了筛选。研究发现，当使用Y(OTf)₃为Lewis酸，L₃-RaPr₂为配体，甲苯作溶剂，10%的NEt₃作添加剂时，能以74%的分离收率，10:1的非对映选择性和98%的ee值得到目标产物2a，为最优反应条件（图3）。

▲图 2：该研究中使用的N,N’-双氧配体 (图片来源：Nature Commun.)

▲图 3：条件优化 (图片来源：Nature Commun.)

随后，基于如上的最优条件，作者对串联异构化/α- Michael加成反应的底物范围进行了考察。不难看出，底物的适用范围较广，反应产率高（图4）。取代基如氟、氯、溴、甲氧基等都可以兼容并取得非常好的反应性。除普通芳环外，含杂环类底物如噻吩、吲哚均可以参与反应并具有良好的反应性。雌酮类衍生物1r也能在该条件下，以较好的产率和选择性得到目标产物2r。

▲图 4：串联异构化/α- Michael加成底物范围 (图片来源：Nature Commun.)

上述反应是基于β,γ-不饱和-2-酰基咪唑可以作为亲电试剂和亲核试剂的双重性质。在此，作者继续考虑采用β,γ-不饱和-2-酰基咪唑作为亲核试剂，对亚胺类底物3发生α-Mannich反应（图5）。各种吡唑啉酮亚胺（4a-4h）和靛红类亚胺（4i-4q）和醛亚胺（4r-4z）均可以较好的参与反应。

随后，作者考虑采用β,γ-不饱和-2-酰基咪唑作为亲电试剂，硫醇5作为亲核试剂，对串联异构化/硫杂Michael加成反应进行了研究（图6）。与图3不一样的是，当使用E-1a作为底物时，反应仅得到痕量的产物；当采用Z-1a作为底物时，反应能以89%的收率和90%的ee值得到目标产物。作者对该反应的底物范围进行了测试，效果较好。

为了证明该方法的实用性，作者将串联异构化/α- Michael加成反应放大到克级规模，反应能以70%的收率、10:1的dr值和98%的ee值得到目标产物（图7a）。进一步地，作者将方法学产物2a和8进行了衍生物研究，并取得了良好的结果（图7b和7c）。

▲图 5：α- Mannich反应底物范围 (图片来源：Nature Commun.)

▲图 6：串联异构化/硫杂Michael加成反应底物范围 (图片来源：Nature Commun.)

▲图 7：克级规模反应和产物转化研究 (图片来源：Nature Commun.)

为了对该反应的机理有较为深入的认识，作者还做了如下控制实验：首先，为了研究NEt₃提高反应非对映选择性的原因，通过从制备的E-10出发，发现NEt₃的添加对反应没有影响（图8a）。而从制备的Z-10出发，则反应效果较差。这说明NEt₃可能影响异构化过程中的E/Z选择性（图8b）。研究发现，通过对异构化过程的调节，反应可以得到不同的产物（图8c-8e）。基于这一结果，作者通过对催化剂和底物构型的调节，能顺利地得到四种立体异构体（图7f）。

▲图 8：机理研究 (图片来源：Nature Commun.)

基于如上实验结果和文献调研，作者提出了可能的机理（图9）：N,N′-双氧配体 L₃-RaPr₂ 和金属盐可以配位形成手性金属络合物 (Y*)，后者与E-1a配位形成烯醇盐中间体T1，在NEt₃的作用下形成α,β-不饱和羰基化合物E/Z-10。T1通过α-Si-面进攻新形成的E/Z-10形成中间体T3，后者经质子化得到目标产物，同时释放催化剂。

▲图 9：可能的催化循环 (图片来源：Nature Commun.)

总结：四川大学冯小明院士课题组基于β,γ-不饱和羰基化合物的亲电和亲核双重性质，利用N,N’-双氧金属络合物催化的策略，实现了β,γ-不饱和-2-酰基咪唑的多种不对称转化反应。该工作反应条件温和，底物适用范围广泛。在合成中具有重要应用价值。

文章链接: https://doi.org/10.1038/s41467-020-17681-9

 撰稿人：疾风劲草