【专家论坛】2020版EAU肾细胞癌诊疗指南更新解读之二 ——晚期和转移性肾癌系统治疗新进展

免疫治疗的进展日新月异。Keynote-426研究最新更新的数据显示帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合阿昔替尼(axitinib)治疗晚期肾细胞癌取得了很好的效果。经过中位随访12.8个月，对于未经治疗的晚期肾透明细胞癌，帕博利珠单抗联合阿昔替尼组中位无进展生存期为15.1个月，而对照组单用舒尼替尼(sunitinib)的中位无进展生存期为11.1个月。帕博利珠单抗联合阿昔替尼组1年生存率为89.9%，舒尼替尼组为78.3%。帕博利珠单抗联合阿昔替尼组死亡风险相比单用舒尼替尼降低47%。客观反应率方面，帕博利珠单抗联合阿昔替尼组为59.3%，舒尼替尼组为35.7%。疗效与国际转移性肾细胞癌联合数据库(International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium，IMDC)分组和PD-L1状态无关^[1]。接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗的患者治疗相关不良事件(adverse events，AEs)发生率(≥3级)为63%，而接受舒尼替尼治疗的患者为58%。在两组中，与治疗相关的死亡约占1%。基于以上数据，2020年指南中对于未经治疗的转移性肾透明细胞癌患者，无论IMDC预后等级如何，均推荐帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗。而在出现免疫治疗相关AEs后，可以继续阿昔替尼单药治疗(推荐等级：强)。

CheckMate 214研究更新结果显示，对于IMDC中高危患者，纳武单抗(nivolumab)联合伊匹单抗(ipilimumab)效果要优于单用舒尼替尼。经过延长随访中位32.4个月，前者总生存率未达到，而后者为26.6个月。研究者评估的免疫联合治疗完全反应率为11%，IMDC中高危组的风险比(hazard ratio，HR)为0.66。纳武单抗联合伊匹单抗客观反应率达42%，舒尼替尼客观反应率为29%^[2]。纳武单抗联合伊匹单抗与治疗相关AEs(3～5级)的发生率为15%，包括1.5%的治疗相关死亡率。因此，建议应在具有免疫联合治疗经验的中心，在多学科团队的支持下开展治疗。2020年指南中对于未经治疗的IMDC中高危转移性肾透明细胞癌患者，推荐使用纳武单抗联合伊匹单抗治疗(推荐等级：强)。

2020年指南中还特别提到另外一项JAVELIN研究，对比阿维鲁单抗(avelumab)联合阿昔替尼和单用舒尼替尼^[3]。该研究同样入组了未经治疗的晚期肾透明细胞癌患者，结果显示在总人群中，阿维鲁单抗联合阿昔替尼的中位无进展生存期为13.8个月，舒尼替尼为8.4个月。在PD-L1阳性患者中，阿维鲁单抗联合阿昔替尼的中位无进展生存期为13.8个月，舒尼替尼为7.2个月。接受阿维鲁单抗联合阿昔替尼的患者与治疗相关AEs(≥3级)的发生率为71.2%，而接受舒尼替尼治疗的患者为71.5%。但遗憾的是对于总生存这一关键指标，两组间(11.6个月与10.7个月)并没有显著性差异。可能这是2020年指南并没有推荐阿维鲁单抗联合阿昔替尼作为一线治疗的原因。

新版指南中强烈推荐对于不能使用或者不耐受免疫治疗的未经治疗的转移性肾透明细胞癌患者，无论IMDC评分如何，均可使用舒尼替尼或帕唑帕尼(pazopanib)治疗。对于IMDC中高危患者，也可使用卡博替尼(cabozantinib)治疗。

2020年指南不建议用PD-L1状态来选择免疫治疗患者。

由于毒性作用而中断治疗需要进行多学科会诊，进行仔细评估后，方可在多学科支持下继续免疫检查点抑制剂联合治疗。

靶向治疗药物血管表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，VEGFR-TKI)长期以来作为转移性肾癌的首选治疗，但是随着免疫治疗的出现，晚期转移性肾癌的治疗策略发生了巨大变化。回顾2019年指南我们可以发现，推荐舒尼替尼或帕唑帕尼治疗低危未经治疗的转移性肾透明细胞癌，推荐卡博替尼治疗中高危未经治疗的转移性肾透明细胞癌。而在2020年指南更新中这些靶向药物单药治疗不再被推荐作为一线治疗的首选，免疫联合治疗成为一线首选治疗，如帕博利珠单抗联合阿昔替尼、纳武单抗联合伊匹单抗。舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼仍可以作为无法接受或不能耐受免疫治疗患者的一线治疗选择。但是目前对于一线免疫联合治疗失败的患者，并没有相关随机研究的数据，部分研究数据有限^[4]。而回顾性研究的数据存在明显缺陷。所以2020年指南中谨慎推荐靶向药物作为帕博利珠单抗联合阿昔替尼，或纳武单抗联合伊匹单抗治疗失败患者的二线治疗方案。

对于靶向治疗耐药的患者，卡博替尼是唯一在随机对照研究中显示出生存优势的药物。阿昔替尼可提高患者无进展生存率，而索拉非尼(sorafenib)和依维莫司(everolimus)相比其他药物并无优势。在2020年指南中推荐对于VEGF靶向治疗失败的患者可选用卡博替尼继续治疗(推荐等级：强)。

因为在转移性肾癌中，其他VEGF靶向治疗优于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂，2020年指南不赞成使用mTOR抑制剂，除非VEGF靶向治疗是禁忌证。

在临床中转移性非透明细胞肾癌并不少见，然而到目前为止并没有相关的Ⅲ期临床研究报道。ESPN研究对比了依维莫司和舒尼替尼治疗转移性非透明细胞肾癌，由于无进展生存和总生存效果较差，研究终止^[5]。一项荟萃分析纳入多项研究，结果显示舒尼替尼在无进展生存和总生存方面可能会有优势^[6]。2019年指南中曾谨慎推荐舒尼替尼治疗转移性非透明细胞肾癌。但是在2020年指南中并没有相关推荐。2020年EAU肾癌指南委员会进行的亚群分析结果显示，PD-L1抑制剂联合CTLA4或VEGF靶向治疗具有肉瘤样特征的肾肿瘤，与舒尼替尼相比，这些选择都取得了总生存优势。贝伐单抗(bevacizumab)联合阿特珠单抗、伊匹单抗联合纳武单抗、帕博丽珠单抗联合阿昔替尼和阿维鲁单抗联合阿昔替尼都被推荐可以代替VEGF靶向治疗。或许未来免疫联合治疗是这部分患者的希望。

肿瘤免疫治疗时代的来临给晚期肾细胞癌治疗带来新的突破。除了临床疗效优异，前期担心的并发症也随着临床应用和经验积累而逐渐为医生们熟悉并更好应对。值得指出的是在2020 ASCO会议上揭示的Keynote-426Ⅲ期研究结果显示，最少随访23个月，帕博利珠单抗联合阿昔替尼较对照组单用舒尼替尼在总生存(HR=0.68)、无进展生存(HR=0.71)和客观反应率(60%与40%)方面都有显著优势。与前期研究有所区别的是，这些优势在IMDC低危患者中的优势不如中高危患者那样明显。CheckMate 214研究延长随访到最少42个月的结果显示，纳武单抗联合伊匹单抗总生存率未达到，而舒尼替尼为38.4个月。纳武单抗联合伊匹单抗客观反应率达39%，舒尼替尼客观反应率为33%。一些研究也在寻找提示免疫治疗疗效的生物标志物，如CD8⁺T细胞浸润、PBRM1突变等。在真实世界的临床实践中，目前对于晚期转移性肾癌仍然以靶向治疗为主，CFDA尚未批准免疫治疗的肾癌适应证。期待CFDA批准帕博利珠单抗、纳武单抗等免疫检查点抑制剂在肾细胞癌中的应用，也期待有更多基于中国人群晚期肾癌免疫治疗的研究数据来支持我们的临床应用。

（朱刚）