铁蛋白探针：精准靶向肝癌，使其可视化并杀死肝癌细胞

阎锡蕴课题组在前期利用人铁蛋白特异识别肿瘤标记分子TfR1的特性，将纳米酶精准输送到肿瘤部位，并通过酶催化产生活性氧（ROS）杀伤肿瘤的基础上（Nature Communications, 2018），又设计出一种能够特异靶向肝癌，使其可视化并杀死肝癌细胞的新型铁蛋白探针，其作用原理如图所示。

在这项研究中，作者筛选了多种不同种属来源的铁蛋白，最后证明激烈火球菌铁蛋白探针有三个特性：1）识别肝癌：通过基因工程手段在其表面展示肝癌靶向肽SP94，后者特异结合肝癌细胞表面的受体葡萄糖调节蛋白78（GRP78）；2）当内腔装载Co3O4纳米酶时，铁蛋白探针催化过氧化物酶底物，使肝癌细胞可视化。研究人员发现，Co3O4纳米酶的催化效率是铁基纳米酶的20倍，提高了肝癌检测的灵敏度；3）当内腔装载阿霉素时，铁蛋白药物精准杀伤肝癌细胞。激烈火球菌铁蛋白可装载400个阿霉素分子，是人铁蛋白载药量的10倍，抗体载药量的50-100倍。

在肝癌诊断方面，通过对424例临床肝细胞癌组织的检测发现，装载Co3O4的铁蛋白纳米酶HccFn(Co3O4)能够将肝细胞癌组织和正常肝组织区分开来，灵敏度为63.5%，特异性为79.1%。这一结果与临床上使用的肝癌标志物甲胎蛋白（AFP）相当；此外，进一步的病理分析表明，探针HccFn(Co3O4)检测结果与肝细胞癌患者预后相关，是肝细胞癌患者预后判断的潜在工具。

在肝癌治疗方面，激烈火球菌铁蛋白药物(HccFn-Dox)在荷肝癌裸鼠模型中高效杀伤肝癌及肺转移后的肝癌组织，而对正常组织无明显副作用。其作用机制可能是，通过铁蛋白表面的肝癌靶向肽SP94 特异结合GRP78受体，GRP78介导内吞后进入肝癌细胞溶酶体，在溶酶体酸性环境中铁蛋白裂解释放出阿霉素，后者杀伤肝癌细胞。这项研究有望为肝癌的诊断与治疗提供新思路。

这两项成果近期分别发表在ACS Applied Materials & Interfaces和Theranostics杂志，中国科学院生物物理研究所阎锡蕴院士、范克龙副研究员为共同通讯作者，中国科学院生物物理研究所博士生江冰为第一作者。其中肝癌诊断应用研究工作是与北京大学肿瘤医院合作完成，该单位的郝纯毅教授为该文章的共同通讯作者，博士生阎靓为并列第一作者。本研究得到了国家科技部、国家自然科学基金委和中国科学院的支持。

文章链接：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/abs/10.1021/acsami.8b20942

http://www.thno.org/v09p2167.pdf

供稿人：阎锡蕴课题组

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