Genome Med:武大孙承操等揭示LINC00301在非小细胞肺癌进展和肿瘤免疫中的重要作用
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非小细胞肺癌
(NSCLC)
是全球癌症死亡的首要诱因,然而其发生进展的具体机制仍然需要进一步阐明。
长链非编码RNA
(lncRNA)
是一类长度大于200个核苷酸单位
(nt)
的不具备完整蛋白编码能力的RNA,长期以来被认为是基因“噪音”。
随着人类基因组计划和二代测序的兴起,lncRNA在人类疾病尤其是癌症中所扮演的角色正被逐渐揭露。最近的研究发现他们广泛参与了多种癌症的病理生理过程,并有望作为临床预后或诊断标志物。随着
锁核酸
(Locked Nucleic Acid, LNA)
技术的发展,lncRNA同时具备成为临床治疗靶标的潜能。
2020年9月2日,
武汉大学
健康学院
孙承操
、
李得加
和
何启强
教授团队在
Genome Medicine
杂志上发表了题为:
FOXC1-mediated LINC00301 facilitates tumor progression and triggers an immune-suppressing microenvironment in non-small cell lung cancer by regulating the HIF1α pathway
的研究论文。
这项研究
揭示了LINC00301在NSCLC临床标本、细胞和动物水平中的致癌作用,详细阐述了LINC00301在NSCLC肿瘤发生、发展、转移和免疫抑制微环境形成中的具体作用和分子调控机制,为NSCLC的肿瘤发生和免疫治疗提供了新的认识。结合LNA技术, LINC00301具备作为NSCLC诊断治疗靶点的潜能
。
在这项研究中,研究组
首次发现并报道了一个全新的lncRNA
——
LINC00301
,其在NSCLC肿瘤样本和细胞系中特异性显著高表达,并与NSCLC病人的预后密切相关。
体外和体内实验表明,LINC00301在NSCLC中促进细胞增殖、迁移和侵袭,抑制细胞周期阻滞、凋亡。
机制研究发现,转录因子
FOXC1
特异性地介导了NSCLC中LINC00301的表达。通过RNA原位杂交实验
(FISH)
发现LINC00301同时存在于NSCLC的细胞质和细胞核中,但细胞核中LINC00301的比值高于细胞质中所占的比值,故而推测
LINC00301将同时在胞浆和胞核处发挥调控作用
。
通过生物信息学预测和RNA分子生物学实验验证,发现LINC00301的第83-123 核苷酸位点可直接与调味增强子同源物2
(EZH2)
的第612-727氨基酸位点特异性的结合,LINC00301将与EZH2形成复合体并募集后者富集于ELL蛋白相关因子2
(EAF2)
的启动子上,促进EAF2基因启动子的第1395-1388 核苷酸位点发生H3K27me3,从而抑制EAF2的转录表达。
而考虑到EAF2能够直接结合稳定von Hippel-Lindau
(pVHL)
蛋白,因此,
在NSCLC细胞中,下调的EAF2通过调控pVHL增加HIF1α的表达
。
此外,LINC00301在细胞质内还可以作为
miR-1276
的竞争内源性RNA
(ceRNA)
,缓解miR-1276对HIF1α的翻译抑制,最终也起到
上调NSCLC细胞中HIF1α的表达
。
与此同时, LINC00301通过上调HIF1α信号途径促进NSCLC细胞分泌
TGF-β
, 后者募集并增加调节性T细胞
(regulatory T cell, Treg)
在肿瘤微环境的富集,降低效应性CD8+Granzyme B+T细胞在肿瘤中的数量,
在NSCLC中形成免疫抑制微环境
。
LINC00301在非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用模式图
总的来说,这项
研究揭示了LINC00301在临床标本以及细胞和动物水平中的致癌作用,
解析了FOXC1/LINC00301/EZH2/EAF2/pVHL/HIF-1α和FOXC1/LINC00301/miR-1276/HIF-1α通路的潜在作用和机制,为非小细胞肺癌提供了新的见解和潜在的治疗靶点。
论文链接:
https://doi.org/10.1186/s13073-020-00773-y
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