研究揭示内皮原发纤毛通过转导Notch信号调节造血干细胞和祖细胞的发展

来源：iNature

原标题：Nature子刊 | 中科院动物所刘峰团队等人揭示内皮原发纤毛通过转导Notch信号调节造血干细胞和祖细胞的发展

大多数脊椎动物细胞可以通过毛状的感觉细胞器传递细胞外信号，称为初级纤毛。初级纤毛存在于许多类型的细胞中，包括内皮细胞（EC），上皮细胞，成纤维细胞和脊椎动物中的其他细胞。有研究表明，原发性纤毛存在于斑马鱼血管的EC中。鉴于背主动脉（DA）中的一部分EC可以发展成血液性内皮细胞（HE细胞），因此推测DA中的内皮原发纤毛可能参与HE。在造血干细胞和祖细胞（HSPC）发育期间，HE细胞通过脊椎动物的内皮 - 造血转变（EHT）产生HSPC。转录因子runx1是早期胚胎期HE细胞的广泛使用标记。Notch信号是runx1的关键调节因子。然而，关于Notch信号传导的上游因素以及它们如何启动Notch激活知之甚少。据报道，Notch成分定位于纤毛和Notch信号传导可以通过纤毛传播。然而，纤毛是否可以转导Notch信号传导控制脊椎动物的确定性造血仍然是难以捉摸的。

由于初级纤毛存在于AGM区域的EC中，从最早的HSPC衍生的位置开始，定量RT-PCR（qPCR）分析显示fsd1在kdr1 + runx1 +细胞中高度富集。这些数据共同表明了纤毛在造血中的潜在作用。为了验证这一假设，研究人员首先检测了纤毛受损胚胎中HSPC标记物runx1和cmyb的表达水平。在36hpf的fsd1 morphant中观察到HSPC标记物的表达降低，但在fsd1错配的morpholino（misMO）注射的胚胎中没有观察到。一致地，Runx1的蛋白质水平也降低。

为了进一步证明EC中的原发纤毛影响HSPC的发展，通过注射CRISPR载体fli1a：ift88-cKO（基因删除ifs88特异性地在EC中）和Tol2 mRNA来实现纤维对血管EC的特异性损伤。活体共聚焦成像数据显示类似的纤毛缺损，并且内皮原发性纤毛功能障碍胚胎中HE细胞的数量减少。总的来说，这些结果支持EC中的纤毛对HSPC的发展至关重要。

造血干细胞和祖细胞（HSPCs）能够产生所有成熟的血液谱系，并且在整个生命过程中保持自我更新能力。类似毛状的细胞器，纤毛，存在于大多数类型的脊椎动物细胞中，并且在各种生物过程中起重要作用。然而，尚不清楚纤毛是否以及如何调节脊椎动物的HSPC发育。该研究表明，涉及初级纤毛形成和功能的纤毛特异性基因是HSPC发展所必需的。通过遗传或化学操作阻断初级纤毛形成或功能会损害HSPC的发展。从机制上讲，研究人员发现内皮细胞中的初级纤毛将Notch信号转导至最早的HE，以便在胚胎发生过程中获得适当的HSPC。总而言之，研究结果揭示了内皮原发纤毛在HSPC发展中的关键作用，并可能阐明HSPCs的体外定向分化。