再创 x The Economist丨自动化—生物工业革命

"Their use of massive amounts of synthesised DNA is producing a new way of doing biology on an industrial scale."

1  再造生命与生物学自动化

Zach Serber 博士曾在生物技术公司 Amyris 工作，当时的他还寻求在广阔的生物燃料市场有所作为。然而，在目睹了蓬勃发展的代谢工程技术未能达到产业预期之后，Serber 博士决定和几位联合创始人一起创建一家新公司——位于加州爱莫利维尔的 Zymergen，并将它带向一个新方向。Zymergen 为其他生物技术公司提供合成生物学相关的技术服务，这也是许多行业领先者采用的模式，而其中的核心是实验的自动化。

Zymergen 实验室中用于微生物改造的自动化设备。(Credit: Albert Law / www.porkbellystudio.com)

生物技术这门生意之大早已超过许多人想象。据投资公司 Bioeconomy Capital 的总经理 Rob Carlson 统计，2017 年来自基因编辑生物所创造的收益大概占到了全美国 GDP 的 2%。这些收益的来源主要分布在三个行业，比较为公众所熟知的制药和农业分别贡献了 1370 亿美元和 1040 亿美元。而第三个行业生物技术工业 (Industrial Biotechnology) 在公众面前较为低调却获利不菲，其产值已超过 1470 亿美元。事实上人们日常所用的多种化学品，例如塑料、食品添加剂、香料和生物燃料，都是由微生物在大型的发酵罐大规模生产出来的。

生物技术市场有多大，其产业需要创新性服务的需求就有多急切。测试一种新药或者基因编辑农作物的过程漫长而昂贵，哪怕是在工业生产中的酵母替换为升级版本也需要一周的时间。工业界的客户很清楚自己的需求，而合成生物学技术能帮助他们。位于伦敦的合成生物学软件公司 Synthace 的老板 Tim Fell 称，他们曾在在一个项目中只用了四周时间就为客户完成了细菌菌种的改良设计，使细菌生产某物质（需要保密）的速度提高了200倍。

据 Serber 博士介绍，Zymergen 约有 75% 的业务是帮助客户为工业目的重新设计他们使用的微生物，目标包括增加产量，降低成本或两者兼而有之。Zymergen 以机器学习为核心，计算分析出要在微生物基因组的做出改动的位点，使微生物能在不同的温度、营养条件下增加产品的产量。在紧接着的大量观察性研究 (empirical research) 中，Zymergen 对这些功能不同的 DNA 序列做出多种改动，其中大部分是调控基因表达的序列。Serber 博士介绍，这些调整能够帮助客户在他们动辄十万吨级产能的基础上获得更高的利润。

总部位于西雅图内湾区的 Arzeda 采用与 Zymergen 类似的商业模式。但与 Zymergen 专注于以观察性研究提高生产力的方式不同，Arzeda 的研究团队和机器学习系统试图从原理上理解蛋白质的折叠过程，以及蛋白结构与功能的关系，从而提升蛋白质的工作能力或者赋予蛋白质新的功能。Arzeda 想要将自己打造成一家“蛋白质设计公司”。

Arzeda 公司 (Credit: GeekWire Photo / James Thorne)

位于波士顿初创公司 Ginkgo 诞生于 iGEM 大赛。它的业务不仅包含了基于机器学习的基因组设计或蛋白质设计，同时还包括对微生物进行系统重造和重建。因此 Ginkgo 也称自己是“有机体公司”。

2  创新的生产方式

Zymergen，Arzeda 和 Ginkgo 的商业技术细节可能不同，但将它们放在一起不难发现，三家企业目前都采用了“企业对企业” (business-to-business) 的商业模式作为踏板。这一举措不仅能帮助它们磨练技术，为机器学习程序提供学习样本，还能为自己未来产品的研发带来现金流。郁金香提取物可以大大提高有机玻璃的质量，Arzeda 的蛋白质开发业务意味着这些提取物可以不再需要从天然的郁金香植物中收获。Ginkgo 也正在和几家客户合作，在特定的领域开展业务。例如 2018 年他们与拜耳公司合作，研发能够在植物根系中生长的功能微生物。此外 Ginkgo 也在开展分解大麻的工作，他们刚刚宣布对第三种可以代替肉食的植物蛋白产品的开发取得成功。Zymergen 正在打造能用于电子工程的生物材料。

Ginkgo 与 Bayer 于 2017 年成立了合资公司 Joyn Bio，合作开发能够为玉米等作物固氮的微生物。(Credit: gene-glover.com/joyn-bio)

这三家公司极其热衷于高通量实验。这种通过大量合成 DNA 进行系统性实验的方式正在成为工业级生物研究的新趋势。

Ginkgo 的总裁 Jason Kelly 曾在麻省理工 Drew Endy 教授的研究组工作了五年，期间他一共订购了超过 5 万碱基对的商业合成 DNA ——这在当时可是个不菲的数额。而现在，Ginkgo 每天订购合成 DNA 量就是这个数额的 5 万倍，这些 DNA 被用于修改上千种微生物的基因组。2017 年，Ginkgo 收购了DNA合成公司 Gen9，将其全部产能用于公司内部需求。但这还不能满足 Ginkgo 的胃口，他们与世界上最大的 DNA 合成公司 Twist Bioscience 签订了合同，后者在未来几年将要为 Ginkgo 提供数十亿碱基的合成DNA。

虽然不比 Ginkgo 如此巨大的消耗，但 Arzeda 的老板 Alexandre Zanghellini 介绍说，Arzeda 每周也要订购超过 10,000 条 DNA 序列。这些 DNA 随后被导入到特定的微生物中用于修改蛋白质编码序列，之后的测试实验将检验计算机程序对序列变化与蛋白质功能之间的预测能力。

如此大量的 DNA 合成意味着实验的设计和管理都需要由计算机执行。Ginkgo 用了数年时间来开发监督实验以及执行实验的机器人的计算机程序。据 Kelly 博士介绍，过去十年，使用自动化平台进行工作与人工实验相比仍稍显缓慢。在一两年前，Ginkgo 的自动化平台达到了能媲美专业研究人员的工作效率。现在，这一效率又提升了十倍，并且还在不断增长。

Ginkgo 大量运用自行开发的软件进行 DNA 构建和数据分析。(Credit: ginkgobioworks.com)

自动化不仅增加了同时进行的研究通量，还提升了研究的复杂度。现在许多生物实验是在 96 孔板中完成的，实验过程也很简单：把 A 加入一组反应孔内，把 B 加入一个组反应孔内，如此往复。计算机可以针对研究构想设计出更加复杂的实验策略，执行更广条件范围的摸索和更大工作量的测试实验。对于机器人而言，哪怕最复杂最繁琐的实验操作也依旧是轻松的。Synthace 首席科学官 Markus Gershater 表示，对实验设计而言，程序软件和设计自动化，是与实验速度和吞吐量的提升同等重要。

机器学习在这些公司得到大量运用，意味着公司实验室需要庞大的数据。例如质谱仪可以逐个分子快速地对样品进行分类并对其中的每一个分子进行表征。质谱仪价格昂贵，产生的数据量也超出了大多数人的需求，因此许多生物实验室并没有配备质谱仪，然而合成生物学公司喜欢它们。

充沛的数据量能帮助计算机了解什么正在发生，而什么又正在出错。大多数生物学研究者都认为他们在生物材料中研究所得的结论，并没有物理学研究那样可信。生物系统内部反应产生的各种“噪声”会淹没研究者想要搜寻的信号，能持续得到稳定的实验结果十分难得。但是，这样的不稳定有多少源于生物学本身，而非源于生物研究者所带来的不稳定呢？我们该如何解释一项研究结果在不同实验室中难以重复的问题呢？

造成问题的原因不仅只是人工误差，可能还包括人类的知识盲区。实验研究中的许多细节可能不足以引起研究者的注意，但对研究对象可能有着诸多影响。计算机系统收集的数据越充沛，越能记录更多细节，发现更多问题，这也将进一步帮助提高研究的可重复性。

这样的工业化方式还有其他方面的好处。目前在一些有条件的实验室里，来自 Labcyte 公司的 Echo 655 设备非常受欢迎。同类型的移液系统能够把样品从一组多孔板移动到另一组多孔板内，而 Echo 655 采用超声聚焦而非气压吸取的吸取方式，因此能够更精确地吸取更小体积的液滴，同时更有效地避免样品之间的污染。更小的移液体积意味着更小的反应体系。如此一来，在同样的面积内一块多孔板可以设置多达 1536 个样品孔，显著提升实验的吞吐量并节省试剂消耗。初创公司 Berkeley Lights 则将目光聚焦在反应系统小型化的终极形态上，他们打造的反应系统在每个反应孔内只包含一个细胞，将完全由激光束进行操作。

Labcyte 公司的移液工作站。(Credit: labcyte.com)

自动化革新的澎湃大潮，使起初主营微生物改造业务的 Synthace 转型成为专为生物研究提供软件服务的公司。该公司开发的名为 Antha 的计算环境，使研究者只需用专业语言告诉机器所需目标，机器就能自动优化实验设计，并指导实验室中的仪器设备进行工作。

另一家初创公司 Transcriptic 希望更进一步，建设“云端实验室”，世界任何地方的实验者都可以通过网络在他们从未见过的自动化设施中完成一系列实验。不过 Kelly 博士认为，至少对于 Ginkgo 而言使用云端实验室还为时尚早——让研究者们聚在一个物理空间内合作还是很有必要的。很明显在这方面，自动化的优势还没有显现出来。

核糖体的组装运转显现出了生命的机械感。即便是在 Ginkgo 这样先进的工厂中，将已有细胞中的机械系统转移到待开发的细胞体系中，人们仍不可避免地要重新学习、改造和设计这些系统。在这一过程中，细胞和实验室的机器之间就像存在着一种神秘的反馈循环，而自动化正在不断拉近两者的距离。

Transcriptic 公司的全自动“云端实验室”。(Credit: transcriptic.com)

END

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