Cell丨高氧暴露为何对治疗共济失调有害？

撰文 | 陶晓花

责编 | 兮

弗里德赖希氏共济失调(Friedreich’s ataxia,FRDA)是小脑性共济失调最常见的特发性变性疾病，1863年由Friedreich首先报道，该病具有独特的临床特征，如儿童期发病、肢体进行性共济失调、伴锥体束征和心脏损害等【1】。已有研究表明Fe-S簇(Fe-S clusters)生物合成紊乱会导致FRDA【2】。迄今为止，没有任何治疗方法可以阻止FRDA的发展。

引自：https://www.osmosis.org/learn/Friedreich%27s_ataxia

目前已知的所有真核生物都依赖于线粒体定位的ISC(iron-sulfur cluster)途径来产生Fe-S簇【3】，核基因组编码ISC(iron-sulfur cluster)，运输至线粒体后在支架蛋白ISCU上从头合成Fe-S簇，该反应涉及半胱氨酸脱硫酶NFS1，其提供来自半胱氨酸，LYRM4和NDUFAB1（分别为ISD11和ACP）的硫【4】。目前学界认为FXN(frataxin)是铁伴侣(ironchaperone)【5】或半胱氨酸与NFS1结合的变构激活剂以及在硫转移至ISCU中起作用【6,7】。已有文献报道厌氧条件下Fe-S簇生物合成途径的异源重建【8】。在绝大多数情况下，FRDA是由FXN基因第一个内含子GAA重复区扩增引起FXN的表达降低所导致的【9】。

真核细胞中Fe-S簇生物合成以及蛋白FXN(PDB: 1ekg)

Fe-S簇(Fe-S clusters)古老而又现代，早在约25亿年前，Fe-S簇就可在厌氧条件下自发地形成铁和无机硫化物【10】，由于Fe-S簇是氧不稳定的，生命体已经发展出各种应对氧增加的策略，例如使用蛋白支架来保护Fe-S簇、利用氧消耗酶降低氧水平、使用交替的氧稳定辅因子、或产生替代Fe-S簇的新方法【11】。鉴于环境氧与Fe-S簇形成之间存在强烈的进化联系，近日，美国的研究人员在Cell上发文Hypoxia Rescues Frataxin Loss by Restoring Iron-Sulfur Cluster Biogenesis，报告了完全缺失FXN的酵母、人类细胞和秀丽隐杆线虫都可以在1％O2下连续生长。阐述了降低氧水平可以减弱FXN缺失和FRDA发展相关的缺陷。本工作将氧确定为与FXN耗竭相关发病机制中的关键环境变量，这对FRDA的治疗具有重要意义。

FXN是一种高度保守的蛋白质，FXN的缺失在酵母，哺乳动物细胞和小鼠中是致命的【12】。本文发现FXN缺失型酵母、人类细胞和秀丽隐杆线虫在1％环境氧中完全存活；细胞研究和体外重建实验表明，缺氧通过非依赖型HIF(HIF介导的缺氧反应可挽救FXN KO细胞的生长缺陷)机制起作用，即增加生物可利用的铁以及直接激活Fe-S合成，同时证明O2含量直接影响线粒体ISC生物合成速率；在人类细胞中，缺氧恢复了Fe-S簇的稳态水平并使与FRDA相关的ATF4，NRF2和IRP2信号传导正常化，表明缺氧通过稳定化Fe-S簇水平和与FRDA相关的细胞应激反应来绕过FXN的遗传缺陷；在FRDA小鼠模型中，呼吸11％O2减弱了共济失调的发展，而呼吸55％O2则加速了其进程，这表明改变环境氧含量可以对FRDA小鼠模型的共济失调进展产生巨大影响。

A: FXN是缺氧条件下秀丽隐杆线虫活力和Fe-S簇生物合成的必要条件;B: FRDA小鼠模型中的低氧减弱和高氧加速共济失调

目前对于FXN的存在是否为通过ISC途径形成Fe-S簇的先决条件尚存争议。研究人员在缺氧条件下发现FXN缺失型的酵母、人类细胞和线虫的持续生长。这表明即使在缺氧条件下，酶促ISC生物合成也是生命必需的，并且即使在没有FXN的情况下该途径也继续起作用。此工作为线粒体ISC途径确实能够在没有FXN的情况下运作的概念提供了强有力的支持，有助于解决这一争议。目前认为在FXN缺乏的情况下，分子氧本身就是一种毒素，而本文也证明氧本身可以成为FRDA动物模型中的重要环境改良剂。

 缺氧通过恢复与线粒体功能相关的Fe-S代谢的必需信号通路来促进FXN缺失的酵母、人类细胞和秀丽隐杆线虫的存活率 

本文发现低氧水平可以减弱(高氧加速)FRDA模型小鼠的共济失调状况，从治疗的角度来看，减少氧气输送或环境氧含量的药物可能具有治疗FRDA的潜力。鉴于缺氧本身可能非常危险，那么制定减少氧气输送的安全和实用的策略尤为重要。通常认为补充氧气不会造成伤害，但最近的大规模meta分析和随机对照试验表明，过量补充氧气可能对重症监护病房患者有害【13】。重要的是，本工作表明高氧暴露实际上可能对FRDA患者有害，因此进行回顾性分析以确定氧暴露是否与FRDA患者的疾病进展相关是非常必要的。目前，FRDA具有病理学组织特异性和患者疾病进展变异性的机制尚不清楚，氧含量可能代表一个关键参数，在其中扮演重要角色。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.045

制版人：子阳

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