科普| 大脑里的小电池

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以上两条，是充气理论学派（balloonist theory）的经典观点。直到18世纪以前，以希腊解剖学家 Galen 为首的“充气理论学派”统治了生理学界长达1500 年。他们的观点在礼堂中被不断地重复颂扬。直到那个男人的诞生。

图1. 充气理论学派认为肌肉运动和气球充气的原理是一样的。图片来自网络。

Luigi Galvani 出生于18世纪的意大利，青少年时期的他本想成为一位神职人员歌颂上帝，但是在父母的劝说下他转念选择了医学院，学习从希波克拉底和Galen 等人口中传承下来的经典医学理论。

然而， 年轻的Galvani很快就对于医学院的临床课程产生了厌倦，他受够了医学教科书中的死板教条，转行去研究解剖学（这点 Galvani 和进化论的提出者达尔文一个水平，达尔文也是放弃医学转而研究进化学）。Galvani 逐渐成为了解剖好手并在当地科学院获得了一个职位：作为一名常驻科研人员，每年为科学院贡献一篇科学论文。

300年前，Leyden jar 刚刚被发明（Leyden jar 可被看成早期的电容器，由两层导体和中间的绝缘体组成），人类掌握了生产并储存静电的技术。受此鼓舞，在钻研解剖学的同时，Galvani把研究电作为业余爱好，在他的小实验室里和他的妻子同时进行解剖学实验和电学实验。令人意想不到的是，这两个当时最热门的科研领域在 Galvani 助手的失误下碰撞出了火花。

据传，当时 Galvani 正在给青蛙腿剥皮从而研究其内部结构，而 Galvani 夫人则在摩擦青蛙皮产生静电从而研究电学特性，这对夫妇的助手偶然间把一个摩擦起电的手术刀碰到了青蛙的腿部神经，电光火石之间，青蛙腿动了几下，仿佛这条腿还拥有着生命力！这个神奇的现象让他们联想到生命活动可能和电之间存在某种联系。Galvani 把这种联系归咎于一种叫动物电（animal electricity）的存在，也就是动物体内存在的电（Bresadola, 1998）。

与此同时，在人类初步掌握了储存静电的技术之后，医生们和科研工作者就已按捺不住跃跃欲试的心情，把电击用于“治疗”一些顽固疾病。 一些科研工作者还在自己身体上进行了电击实验。实验结果十分有趣：被电击者发现自己流汗增多，心跳加快，四肢抽搐 (Bresadola, 1998)。这些结果更加坚定了Galvani 的信念：动物体内存在动物电，这种动物电是动物运动的原因。

图2. 电击青蛙腿的 Galvani。图片来自网络。

Galvani 的研究不仅开创了“生物电学领域”（在很长一段时间里， 电生理这门学科等同于 Galvanism）同时也影响了著名文学家 Mary Shelley。Shelley 受到了 Galvani 引导雷电电击青蛙腿实验的启发，创造了大名鼎鼎的科学怪人弗兰克斯坦的形象。在她的著作《弗兰克斯坦》中，她第一次使用了 Galvanize 这个词，来形容由于电击而起死回生的过程。

图3. Mary Shelley受到 Galvani 实验的启发创造了科学怪人形象。图片来自网络。

然而 Galvani 并不是无所不知，他始终错误地认为：生物电和自然界中的电（比如雷电）有本质的不同。即使在现在，Galvani 的信仰也看似有些道理。图4显示，如果把一块电池放入大海，仅仅一天，电池就会变得锈迹斑斑，而电鳐常年泡在海水里依然优哉游哉，这似乎暗示着二者的工作原理有本质的不同。然而，同时代的物理学家 Alessandro Volta 却相信物理定律普适性，他认为生物电和自然界中的电其实是一回事。二者争论不休。事实证明 Volta 是对的。多年与 Galvani 的争辩给了 Volta 丰厚的知识积累，Volta 由此制作了第一个化学电池。

图4. 海水迅速腐蚀了电池却滋养了电鳐。图片来自 Coursera 课程 Bioelectricity: A Quantitative Approach

Galvani 的电击青蛙腿实验表明：电确实可以使生物产生运动。那么这种现象是否在自然界中广泛存在呢？

是的！图5显示，人类运动员在收缩肌肉时，他的肌肉会产生肌电，在这个过程中，人类自由运动的意志可以被肌电图（EMG）所记录。

图5. 视频来自网络。（https://www.youtube.com/watch?v=gHsZ0bwxMsg）

除了用电来指挥运动系统，生物还用电信号来编码外界刺激。下图显示，用力按压水蛭的身体，会引起一群神经元的放电。电信号的开端、次数和频率编码了受力点的位置信息，这些信息被传送到水蛭的脑进行解码。电信号不仅是水蛭触觉的系统工作的基础，也是一切生物感知世界的重要物质基础之一。

图6. 水蛭神经元编码外界压力刺激。图片来自 (Thomson & Kristan, 2006)。

另一个令人抖擞的例子是“水中高压王者”美洲电鳗利用放电捕鱼。美洲电鳗可以在短时间内（几毫秒）对猎物发放极高的电压攻击（数百伏），电晕猎物后大快朵颐。科研者发现，在放电时，电鳗可以被看成一块由几千个小电池（细胞）叠放在一起而组装成的大电池。小电池两极携带的微小电压累加起来形成了电鳗的高压。

图7. 电鳗用肌肉放电，假手中的感受器把来自电鳗的电信号转化为光信号。视频来自网络。（https://www.youtube.com/watch?v=7UWgtrCzLw0）

那么，每块小电池的内部结构是怎么样的，我们有没有可能用电脑程序或者人造电子元件来复现这些生物小电池呢？

要想构建细胞膜电池模型，首先，我们可以把细胞膜想象成一片绝缘的脂质层。在脂质层两侧，有不同浓度的带电离子和生物大分子，在图8中，带电离子是带正电的钾离子K+，大分子是带负电的生物大分子A- 。起始状态下，在膜的左侧有更多的KA，膜的右侧有更少的KA。 在最开始的一瞬间，带电大分子和离子都不能通过脂质层，K+ 和A-相互中和。根据电荷守恒定律，如果用一个电压表去测量膜两侧的电压差，那么读数应该是0，正如图8左侧显示。

然而，真实的细胞膜对于生物大分子和离子浓度的通透性并不相同：带电大分子一般不可以通过，但是离子却可以穿过一种孔状通道蛋白（离子通道）在细胞两侧进进出出。膜左侧的钾离子浓度在初始状态下是高于右侧的，钾离子会顺着浓度梯度从高浓度的左侧流到右侧。

那么到什么时候钾离子的流动会出现系统稳态呢（从左向右的钾离子流动等于从右向左的钾离子流动）？能斯特方程给出了答案 —— 钾离子在膜两侧的电势恰好等于由于浓度差而产生的化学势时。根据能斯特方程，给定初始状态的离子浓度差比，就可以得到膜两侧在平衡时的电压差（见图8右，图9左）。除了钾离子，细胞膜还对钠离子，钙离子，氯离子等其他离子也存在通透性（见图9右）。科研者通过测量发现， 大多数细胞在不活跃时，两侧的电压差大约是-70mV，这说明细胞在不活跃时，细胞膜主要通过钾离子。

图8. 图片来自 Ion Channels of Excitable Membranes (Hille, 2001)

图9. 能斯特方程和常见离子在细胞膜两侧的平衡电压差。

细胞膜的组成成分，除了之前提到的脂质，还有通道蛋白。脂质双分子层可以被看成电容（两片导体中间夹着绝缘体），而通道蛋白则可以被看成一个电阻，因此简化的生物膜模型可以被看成一个电容和一个电阻的并联（因为脂质分子和通道蛋白分子在细胞膜上是肩并肩排列的）。

这个看似简单的模型，是由 K. S. Cole 和 H. J. Curtis 在20世纪20年代提出的，利用测量电容和阻抗的仪器，两位学者在卵细胞、巨型藻类、青蛙肌肉、乌贼神经细胞中进行了反复的实验，发现这个RC并联模型在生物膜中普遍适用，因此后人称此模型为 Cole-Curtis 生物膜模型。

下图是一个简单的RC并联电路。来自于其他细胞的输入可以看成电流给电容充电的过程，在电容充电后，电容器的两边会带上符号相反，数量相同的电荷。经过简单推算可得，在电容的放电过程中，电压差以单指数形式递减。这样我们就得到了简单的生物膜充放电模型。

图10. 图片来自 Ion Channels of Excitable Membranes (Hille, 2001)

草履虫膜电位实验也验证了RC并联模型：当给草履虫注射一个恒定的电流时，细胞膜的脂质部分作为电容器储存电荷。值得注意的是，这种指数充电的曲线也符合神经细胞在阈值下的充放电状况。

图11. 给草履虫的膜输入恒定电流时，电压以单指数形式增长，撤去电流时，电压以单指数形式衰减，这与RC并联模型相符。图片来自 Ion Channels of Excitable Membranes (Hille, 2001)

实验室里也经常用并联的电容和电阻来模拟真实的细胞，由此检验记录仪器的稳定性（图12）。

图12. 用人造电子元件构建的模型神经元。

RC电路的充放电行为也可以用程序来模拟。图13中附上改编自Dr. Bill Connelly @ University of Tasmania 的代码并加以中文注释（来源：http://www.billconnelly.net/?p=421）。

由图13中的蓝色电压变化曲线可见：电脑模拟的细胞膜和实际测量的草履虫细胞膜的电行为（图11）十分相似！就这样，我们初步构建了生物膜模型，并成功用电子元件和代码模拟了细胞膜的电行为！

图13. 上：模拟细胞膜电行为；下：模拟细胞膜电行为的代码（https://github.com/hzshan/zhubo/blob/master/membrane_sim.py）

本文中只提及了简单的草履虫生物膜的电活动，这种单指数的充放电曲线并不符合实际神经细胞放电的模式，图14显示了神经细胞对于电流输入的反应，这种看似复杂的非线性放电行为并不能被一个简单的RC并联模型解释。那么真实的神经细胞是如何对电流输入做出反应的呢？请关注驻波随后的更新《HH揭秘神经信号——你看这个轴突它又大又长，唉！》。

图14. 在真正的神经细胞中，细胞膜电压反应（上图）对于电流输入（下图）的反应。蓝色代表阈值下反应，和图11中的草履虫反应有些许相似。橙色显示了复杂的非线性关系，将是下篇文章的重点简述对象。