杂原子稳定的烯丙基阴离子可作为高烯醇等价物用于β-取代羰基化合物的合成,但该反应存在区域选择性差的问题(Scheme 1A)。尽管烯丙基胺、氨基甲酸酯和α-氨基腈的不对称官能团化反应已经被成功报道,但这些反应必须应用手性辅剂或等化学当量的手性碱来促进手性非外消旋锂碳阴离子的形成(Scheme 1B)。于是,加拿大女王大学化学系P. Andrew Evans课题组设想通过过渡金属催化杂原子稳定的烯丙基阴离子与烯丙基亲电试剂的不对称加成反应,得到β-取代羰基衍生物的策略似乎是一个较好的解决这些问题的方法。尽管不对称过渡金属催化非手性烯丙基的烯丙基-烯丙基交叉偶联反应已经取得了不错的进展(Scheme 1C),但到目前为止,还没有关于过渡金属催化杂原子稳定的烯丙基阴离子的报道。而且,形成高烯醇等价物的过程中需要协调区域、对映选择性和几何控制这三种不同的选择模式,这提高了作者的工作难度。在上述研究的基础上,作者报道了第一例Rh催化β,γ-不饱和-α-氨基腈的不对称烯丙基烷基化反应,其中,β,γ-不饱和-α-氨基腈作为高烯醇等价物用于β-取代羧酸衍生物的合成(Scheme 1D)。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.(DOI: 10.1002/anie.201900442)。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
首先,作者以烯丙基取代的α-氨基腈1a’(由肉桂醛、N-甲基苯胺和三甲基甲硅烷基氰化物一锅Strecker反应制得)和乙酸烯丙酯2作为模板底物对反应条件进行优化(Table 1)。对底物、催化剂、溶剂和温度等条件进行筛选后,作者发现,以乙基取代的α-氨基腈1a和乙酸烯丙酯2为底物,10 mol% RhCl(PPh3)3和40 mol% (R)-BINOL-POMe为催化剂,1.6 equiv LiHMDS为添加物,DME/THF(4:1)为溶剂,在0 °C条件下反应16 h,反应能以81%的收率和93%的对映选择性得到E构型目标产物。
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紧接着,在最优反应条件下,作者考察了烯丙基取代的α-氨基腈的底物范围(Table 2)。各种γ位芳基取代、含N、S、O的杂环取代、γ-乙烯基取代以及ε位取代的烯丙基取代的α-氨基腈均能很好地适应反应条件,可以良好的收率和优秀的对映选择性得到目标化合物。
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为了证明该合成方法的潜在价值,作者进一步进行了克级反应和衍生化反应。尽管克级反应的催化剂用量减少了,但反应仍然可以良好的收率和优异的对映选择性得到目标产物3a(Scheme 2A)。3a在HCl的作用下可原位水解成β-取代的羧酸5a(Scheme 2B)。5a在甲基锂作用下可转化为甲基酮6a;在酸性的甲醇溶液中可转化为甲基氢化肉桂酸酯7a;在标准的酰胺键形成条件下转化为苄基酰胺8a(Scheme 2C)。
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为了探究影响Rh催化烯丙基烷基化反应中E/Z构型的决定因素,作者又进行了对照试验(Scheme 3)。在最优反应条件下,作者将氯化铵水溶液或甲基碘加入到质子化的1a中,发现几何选择性明显降低且主产物为Z构型产物(Scheme 3A)。这说明烯丙基阴离子的E/Z构型取决于亲电试剂,与催化剂无关。去质子化的1a会形成两种构型的烯丙基阴离子,然后,在Rh催化作用下,E构型的中间体会优先与乙酸烯丙酯反应,得到E构型产物。而且,烯丙基阴离子的两种几何构型对对映选择性起决定性作用(Scheme 3B)。
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小结:加拿大女王大学化学系P. Andrew Evans课题组报道了第一例Rh催化β,γ-不饱和-α-氨基腈的不对称烯丙基烷基化反应,其中,β,γ-不饱和-α-氨基腈作为高烯醇等价物用于β-取代羰基化合物的合成,并通过简单的衍生反应得到β-取代的酯类和酰胺衍生物。
●湖南师范大学宋建新教授课题组新成果:杂环稠合的耳坠型卟啉的合成、结构及其近红外吸收