Nat. Catal.：光电催化芳烃的C-H键胺化——溶剂导向的邻位选择性

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光电化学电池（photoelectrochemical cells, PEC cells）的研究最早起源于1839年法国科学家Edmund Becquerel发现在电解质溶液中涂有AgCl或AgBr的电极在光的照射下会有电流产生。该领域发展到今天在太阳能的转化方面已经得到了广泛的研究。通常来说，光电化学电池中的光电阴极还原氢离子产生氢气，水在光电阳极氧化产生氧气。在光照射下，光电化学电池的电极在温和的条件下就分别具有强氧化和还原能力，因此，在高附加值化学品的合成方面，光电化学电池成为非常理想的载体。虽然光电化学电池在太阳能转化中研究得风生水起，但是在有机合成方法学领域几乎成为空白。最近，有文献报道利用阳极材料（BiVO₄和WO₃）的氧化能力来氧化一些简单的分子，例如5-羟甲基糠醛、苄醇、呋喃等，但是将其在方法学中大规模应用于更复杂的分子修饰中仍面临着巨大的挑战。

在药物分子、农药或者天然产物的合成中，芳烃的C-H键胺化是一类非常重要的反应，这类反应通常需要过量的氧化剂和较高的温度。Nicewize课题组利用吖啶盐作为光催化剂，在可见光的条件下实现了芳烃的C-H键胺化，并且具有较高的对位选择性（图1a）；而Yoshida课题组通过电催化的方法实现了同样的转化（图1b）。最近，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的胡喜乐（Xile Hu）教授课题组在Nature Catalysis 上报道了光电催化无导向基参与芳烃的C-H键胺化反应，光阳极使用地壳含量丰富且性能稳定的赤铁矿（α-Fe₂O₃）材料，在光照条件下，赤铁矿材料中的光生空穴可氧化富电子的芳烃形成相应的阳离子自由基物种，其进一步与吡唑反应得到偶联产物。基于底物与六氟异丙醇（HFIP）之间的氢键相互作用，反应具有优异的邻位选择性（图1c）。

图1. 芳烃的C-H键胺化。图片来源：Nat. Catal.

作者以苯甲醚和吡唑作为模板底物，使用纳米结构的赤铁矿作为光阳极，TBAPF₆作为电解质，并施加恒定电压。反应在蓝色LEDs照射条件下，以六氟异丙醇/甲醇（4：1）作为混合溶剂可以得到苯甲醚邻、对位胺化的混合物（4：1），总收率达到75%（图2，Entry 3）。作者对两种底物的添加比例、电解质以及溶剂进行优化，最终为了兼顾收率和选择性，确定图2中的Entry 7为最终条件。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：Nat. Catal.

随后，作者分别对芳烃和吡唑的适用范围进行考察。对于不同的芳烃，单取代、双取代和三取代的芳烃在标准条件下均能得到相应的胺化产物。此外，稠环化合物萘和芴也能较好地用于这一反应。无论是取代的吡唑，还是三氮唑，都能得到中等收率的邻位C-H键胺化产物，但是当咪唑作为亲核试剂时，没有预期的胺化产物生成。尽管以往的文献报道了在电催化合成时，由于富电子的芳烃发生过度氧化会有一些聚合物生成，但是作者对该反应体系利用气相色谱进行分析，发现除了未反应的底物、胺化产物外，其它副反应得到了较好的控制。

图3. 芳烃的底物适用范围。图片来源：Nat. Catal.

图4. 吡唑的底物适用范围。图片来源：Nat. Catal.

为了进一步验证该方法的实用性，作者选取了三种药物分子，并将此方法应用到其后期修饰中。在标准的反应条件下，Clofibrate、Metaxalone以及Benzethonium chloride均能以较高的收率得到相应的胺化产物。

图5. 药物分子的后期修饰。图片来源：Nat. Catal.

最后，作者提出了反应可能的机理，并且分析了存在对位产物的原因。通常情况下，单取代的芳基自由基在发生亲核取代时，由于位阻的原因，主要会产生对位取代的产物。六氟异丙醇既能作为强氢键给体，又能作为强氢键受体，当发生邻位取代时，它能够通过分子间氢键与中间体A相互作用（图6b），因此得到邻位C-H键胺化为主的产物。