【有机】Angew：无需金属催化的苯并噻吩S-氧化物与苯乙烯的交叉偶联反应

1,3-二烯化合物广泛存在于天然产物、具有生物活性化合物和有机材料的前体中。因此，发展不对称取代1,3-二烯化合物的合成方法一直是化学家努力追求的目标且已经取得了不错的进展，但不对称取代1,3-二烯化合物的合成仍然面临着巨大的挑战。

高价硫烷化合物发生配体偶联反应的立体选择性不易被控制，所以高价硫烷中间体很少被用于合成反应中。受到Stockman课题组报道的二芳基甲烷经历氧化硫烷中间体发生不对称配体偶联反应的启发，英国曼彻斯特大学David J. Procter课题组设想两个烯烃配体偶联剂可生成高价硫烷中间体，进而发生选择性C(sp²)-C(sp²)偶联反应。该设想的关键在于有机锂或有机镁可触发亚砜和烯烃偶合剂发生interrupted Pummerer反应，而苯并噻吩S-氧化物可作为Z构型烯烃的前体。在上述背景研究的基础上，作者报道了第一例无需金属催化，一锅法合成(E,Z)-1,3-二烯化合物的策略。苯并噻吩S-氧化物可与苯乙烯发生interrupted Pummerer反应。紧接着，有机锂/镁会触发高价硫烷中间体I的形成，进而发生配体偶联反应选择性脱掉苯并噻吩基序，得到取代的(E,Z)-1,3-二烯化合物（Scheme 1）。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201902903）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

以2-甲基苯并噻吩S-氧化物1a和2-氟苯乙烯2a作为模板底物，作者对该反应条件进行了反复筛选。在最优反应条件下，该反应能以86％的收率得到(E,Z)-1,3-二烯化合物3a，且无其它构型的产物生成（Scheme 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优反应条件下，作者考察了苯乙烯和苯并噻吩S-氧化物的底物范围（Scheme 3）。各种取代的苯乙烯（特别是通常与有机金属试剂不相容的官能团取代苯乙烯）均能很好地适应反应条件，可以良好的收率得到目标产物。值得高兴的是，各种2-取代的苯并噻吩S-氧化物也能很好地适应反应条件。相反，若换成C₂-未取代的苯并噻吩S-氧化物，也能顺利反应得到2-二苯乙烯化合物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

以甲基苯并噻吩S-氧化物1a和2-氟代苯乙烯2a作为模板底物，作者考察了有机金属试剂的范围（Scheme 4）。事实证明，有机镁试剂和LiCl添加物能有效地促进反应的进行，各种取代的Grignard试剂均能很好地适应反应条件，能以较好的收率得到相应产物。有趣的是，烯基和芳基取代的有机镁试剂也能以良好的收率得到二烯产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，在最优条件下，作者进一步考察了二苯并噻吩S-氧化物和苯乙烯的底物范围（Scheme 5）。各种取代的苯乙烯和二苯并噻吩S-氧化物都能很好地适应反应条件，能以中等至良好的收率得到相应产物。特别的是，4-取代的二苯并噻吩S-氧化物这种空间位阻较大的底物，也能以较高的收率得到相应产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于先前的文献报道和对照试验，作者提出可能的机理（Scheme 6）。苯并噻吩S-氧化物1在Tf₂O作用下转化为氧化锍盐III中间体，紧接着，III与苯乙烯2发生interrupted Pummerer反应，生成E构型烯基锍盐II（Scheme 6A）。有机金属试剂触发II转化为高价硫烷中间体I（Scheme 6B）。sp²杂化轨道以最优的形式发生轨道重叠，然后发生配体偶联反应，得到相应的二烯产物。对于2-取代的苯并噻吩锍盐II，其将从杂环C₂-S键的背面进攻配体试剂生成Ia中间体，进而发生配体偶联反应生成(E,Z)-二烯化合物3。若换成C₂位未取代的苯并噻吩锍盐II，亲核加成将发生在C_7a-S键的背面，生成Ib中间体, 进而发生配体偶联反应生成化合物4。同时，空间位阻对4-取代二苯并噻吩盐IV的立体选择性也有较大的影响（Scheme 6C）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了证明该反应的效用价值，作者又进行了克级反应和衍生反应。克级反应可以顺利进行，能以较高的收率得到目标产物，且底物的化学计量比对反应收率的影响较小（Scheme 7A）。二烯3a可被选择性氧化成相应的亚砜亚胺7、亚砜8和砜9。8可被进一步转化为各种1,3-二烯（10a、10b和10c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：英国曼彻斯特大学David J. Procter课题组报道了第一例无需金属催化，一锅法合成(E,Z)-1,3-二烯化合物的策略。苯并噻吩S-氧化物可与苯乙烯发生interrupted Pummerer反应，紧接着，有机锂/镁会触发高价硫烷中间体I的形成，进而发生配体偶联反应选择性脱掉苯并噻吩骨架，得到取代的(E,Z)-1,3-二烯化合物。