【有机】Angew：德国雷根斯堡大学Burkhard König教授课题组实现可见光介导的β-氯代酮的合成
环丙烷结构广泛存在于天然产物和药物中，同时也是重要的合成前体，可通过开环反应进行一系列合成转化。因此，环丙烷的开环修饰对于寻找新的生物活性分子、功能材料以及复杂分子的合成具有重要意义。有机卤代物是一类重要的化合物，碳-卤键广泛存在于许多药物分子和农用化学品中，其中β-氯代酮更是作为许多化学转化的结构单元而受到有机化学家的关注。芳香族β-氯代酮一般是通过Friedel-Crafts酰化制备的，但其底物范围有限且具有区域选择性问题（Scheme 1A）。
近日，德国雷根斯堡大学Burkhard König教授课题组报道了可见光介导由芳基环丙烷合成β-氯代酮的新策略（Scheme 1C）。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201902473）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以环丙基苯（1a）为反应底物、NaCl为氯源、蒽醌-2-磺酸钠水合物（SAS）为强氧化光敏剂和三氟乙酸（TFA）为SAS活化剂进行了预实验（Table 1），反应以53％的产率得到β-氯代酮2a（Table 1，entry 1）。基于此，作者筛选了氯源、酸、光催化剂和照射波长，最终确定以盐酸为氯源、395 nm为照射波长时，反应能以最高产率（77%）得到产物2a。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最优反应条件下，作者考察了该反应的底物范围（Figure 1）。结果显示，含给电子取代基的底物参与反应时，可增加相应产物的产率（2b-2d），而除了4-氯取代外，含吸电子取代基的底物会抑制反应（2e-2m）。此外，无论是含烷基取代基，还是芳基或杂芳基取代基的底物，反应均以良好的产率得到相应产物（2n-2p，2r）。接下来，作者将合成策略应用于药物的合成，虽然反应只能以低产率得到环丙贝特，但能以高产率得到其相应的甲酯以及曲马多衍生物2x-2y。
为了证明该方法的实用性，作者进行了克级规模反应（10 mmol），反应能以79％的产率得到2a。当加入SAS作为光敏剂时，使用亲核试剂（如溴化物、水或甲醇）的反应能以良好的产率得到相应产物（3a-3i）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者通过β-氯酮的一系列转化，以良好产率得到2-异恶唑啉衍生物4a或2-吡唑啉衍生物4b及氯化膦4c。此外，β-氯酮可作为生物共轭抗体或生物探针的前体，用于探索受体功能（4d）（Figure 2）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了研究反应机理，作者进行了18O标记实验、UV-VIS测定实验、循环伏安法和控制实验。18O标记实验结果表明，羰基氧原子来自氧气，而不是由H2O亲核进攻引入的。UV-VIS测定和循环伏安实验的结果证明，反应是由Cl·引发的。为了进一步研究这一点，作者用超化学计量和催化量的氯气进行对照实验（Figure 3A）。结果显示，当使用过量的氯气和HCl时，反应仅生成多氯化副产物，而用催化量的Cl2和过量的HCl时，反应能以50％的产率得到2a且副产物较少。作者推测，反应中存在芳基环丙基自由基阳离子中间体，该中间体可在4-溴环丙基苯（1ab）的反应中观察到（Figure 3B）。此外，当使用取代的起始物料1ac或1ad时，仅1ac产生脱羧产物2a，而1ad完全不反应，这表明底物在苄基位置需要含有良好的离去基团才可发生反应。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者提出以下反应机理（Figure 4）。首先，稀盐酸和硝酸反应产生Cl2，其被光裂解成氯自由基Cl·。然后，Cl·氧化芳基环丙烷（A）形成环丙基自由基阳离子（B）。Cl-使B中的环丙烷开环，得到瞬时苄基自由基（C），其可被持久性三重态双氧自由基捕获，得到苄基过氧自由基（D）。D与Cl2迅速反应，生成的氢过氧化氯（E）可进行异构裂解得到酮（F）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：雷根斯堡大学Burkhard König教授课题组报道了可见光介导由芳基环丙烷合成β-氯代酮的新策略。该反应策略操作简便且官能团耐受性良好，反应产物可作为有价值的前体，可广泛用于药物及生物活性分子的合成。
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