Nature子刊：早产儿脑损伤的真相！这些祖细胞会在低氧状态下迅速分化

每一位宝宝的诞生都像是天使降临，有些孩子由于种种原因早早告别了母亲温暖的子宫提前降生。对于早产儿而言，这个世界并不是很友好。他们需要被格外细心照料以避免出现并发症。然而仍有一些症状甚至会在将来的发育中显现出来，比如说，低氧造成的脑损伤。众所周知，低氧环境是早产儿脑损伤的主要原因，但是低氧对发育中的人脑造成的伤害机制目前尚不清楚。

研究人员Sergiu Pasca 图片来源：斯坦福大学官网

近日，斯坦福大学医学院的研究人员发现了一组特定的脑细胞，它们在早期发育过程中特别容易受到低氧暴露的伤害。这种损害与大脑的异常发育是一致的，过早出生的儿童中出现大脑灰质减少的情况更为明显。此外研究人员还找到了能够预防这一问题的化合物。研究结果发表在《Nature Medicine》杂志上。

DOI: 10.1038/s41591-019-0436-0

造成早产儿脑损伤的原因是多方面的，其中低氧暴露是其中一个主要原因。早产儿的肺部发育不完全，婴儿肺功能较差，控制婴儿呼吸的大脑中心尚未完全成熟。这些因素增加了血氧下降和随后脑损伤的风险。

皮层组织的宏观图像和切片 图片来源：参考资料【2】

先前的研究表明，怀孕28周之前出生的孩子，或者至少提前12周出生的孩子，大脑皮层比足月妊娠后出生的孩子更薄。大脑皮层是高度折叠的灰质层，它构成了人类和其他灵长类动物大脑的大部分，主要负责高级的大脑功能，包括认知、言语以及感觉和运动信息的处理。

该研究的主要作者、斯坦福大学的新生儿科医生Anca Pasca博士表示：“在一些早产儿中，缺氧性脑损伤被认为会导致神经和精神疾病。在过去20年中，我们在保持极早产儿存活方面取得了很大进展，但其中70％至80％的早产儿仍然神经发育不良。”

资深作者兼精神病学和行为科学助理教授Sergiu Pasca表示：“大脑研究的一大难点在于，大多数人的大脑发育，尤其是怀孕第二和第三个月的时候，研究人员是无法进行直接研究的。”

实验室培养皿中悬浮3D脑培养物。 图片来源：斯坦福大学官网

但Anca Pasca与她的丈夫Sergiu在先前的研究中就已经找到了模仿人类大脑发育的结构与功能方面的三维细胞培养物——脑球状体。

他们之前发表的研究表明，大脑球状体与人类大脑的发育具有相同的一般组织结构，包括皮层的深层和表层，而且在大致相同的时间轴上。Sergiu Pasca说:“如果提供正确的线索，这些细胞团将如何在培养皿中分化、组织和成熟，这是非常值得注意的。”

Pasca和她的同事发现，大脑中一些细胞并不会受到低氧的影响。但并是不所有细胞都是如此。负责人类皮层生长的室下区(subventricular zone)的中间祖细胞受到了严重影响。这些细胞最终会产生成熟的脑细胞，包括神经元。

在这项新研究中，研究小组培养了大脑球体，直到它们含有细胞群和类似于人类脑组织的基因表达标记物，一般情况下这些标记物在怀孕19-24周时出现。

图片来源：参考资料【2】

研究人员将这些皮质球体暴露在低氧环境中48小时，然后将氧气水平恢复到正常水平。他们检测了低氧期24小时和48小时以及氧气水平恢复正常72小时后基因表达的变化。

正如预期的那样，科学家们在24小时和48小时后，在已知对缺氧有反应的基因中发现了基因表达的变化。

图片来源：参考资料【2】

他们还发现在室下区表达的一组基因发生了变化，室下区富含在怀孕中期和晚期产生神经元的祖细胞。进一步的分析表明这些祖细胞并没有死亡。相反，一个特定的群体（中间祖细胞）分化成神经元的速度比正常细胞要快，这一变化导致成熟大脑中神经元总数减少。这一过程称之为折叠蛋白反应，它是一种压力反应途径，能够将细胞从“生长”模式转变为“生存”模式。

Anca Pasca 说：“我们很惊讶，但这是一个很好的惊喜。回想一下，这很有道理。”

研究人员还测试了一种小分子是否可以恢复未折腾蛋白反应的某些方面，从而逆转球状体对低氧的反应。这种分子被称为ISRIB，它阻止了低氧暴露后中间祖细胞的分化。

“这令人兴奋，因为我们的发现告诉我们，药物控制这一途径可以干扰大脑缺氧损伤，并可能有助于防止损伤。”Sergiu Pasca说。

参考资料：

[1] Brain injury from low oxygen affects specific cells, study finds

[2] Human 3D cellular model of hypoxic brain injury of prematurity DOI: 10.1038/s41591-019-0436-0