【纳米】多阶段纳米粒子递送系统克服乏氧以抑制光动力疗法的线粒体呼吸

科技工作者之家 2019-05-10

来源:X一MOL资讯

癌症是威胁人类健康的头号杀手。针对癌症的治疗手段中,传统三大治疗手段中得到最广泛应用的就是放射线治疗,简称放疗,而新兴替代治疗手段中,应用较广的的当属光动力治疗。尽管工作原理和适应症不同,但是这两大治疗手段有一个共同点,就是都具有极大的组织氧气浓度依赖性。不巧的是,癌细胞的快速增殖,使得其氧消耗速度远远超过供应速度,不断积累的一个最主要后果就是造成肿瘤深层氧气浓度越发减小,最终形成肿瘤的通性表型之一——乏氧(Hypoxia)。乏氧的出现使得放射线和光敏剂的效果大打折扣,限制了放疗和光动力治疗的应用。

为了攻克乏氧,从而增强上述治疗手段的效果,目前主流发展出两种策略,第一种策略通过对于乏氧相关信号通路中的关键靶点进行以药物分子或者小干扰RNA(siRNA)介导的抑制来缓解乏氧。这一类方案在治疗初期往往可以收到效果,但是随着时间推移,由于信号通路的复杂关联,通过替代性活化的方式,肿瘤总能通过替代性活化来对抗外来的抑制剂,一个形象的比喻就像我们避开拥挤的路段通过小路迂回到达同一个目的地一样。另一类针对乏氧的逆转策略采取人为补给氧气或者其他可被放疗利用的活性氧底物,如作者设计的集束炸弹类自由基引发剂。基于同样的问题,这类补充剂也受到有效时长的困扰,无论是气体分子还是自由基,在停止给药后,都无法长时间存在于肿瘤组织中。随着补充剂的损耗,肿瘤很快又能够再次重建乏氧微环境。上述种种局限性促使人们发展一类全新的治疗手段以从根源上长期解决乏氧的困扰。

南京大学和南通大学的研究者们最近在该领域取得了新的成果。在该课题中,作者着重分析了肿瘤氧气代谢相关通路,发现氧气消耗的实际执行者是线粒体。抛开调控这些氧气消耗的信号通路,作者认为从功能上直接抑制肿瘤线粒体的氧化磷酸化作用(oxidative phosphorylation, OXPHOS)可以很好地缓解乏氧。在这一思路下,目前唯一的报道采用针对线粒体的抑制剂,也是常见的糖尿病药物之一——二甲双胍。该抑制剂虽然取得了一定的疗效,但是二甲双胍胃肠毒性较大,同时存在作用时间短、针对线粒体OXPHOS抑制能力弱的问题。更为关键的是,药物的递送问题并没有得到解决。为了实现给药至肿瘤深层乏氧组织的目的,作为载体的纳米颗粒尺寸不宜过大,这样才有利于其对抗瘤内较高的间质压力,而因此设计出来的尺寸较小的纳米粒子血液循环时间又不理想,导致大量的药物无法有效富集在肿瘤组织内。针对药物有效性和载体选择,作者在该课题中提出了一种行之有效的解决方案,通过采用肿瘤微环境响应的明胶纳米球包裹阿托伐醌(OXPHOS抑制剂,Ato)和ICG(光敏剂),成功平衡了血液循环和肿瘤内渗透这两个要求。如下图所示,在药物载体抵达肿瘤组织外周血管附近时,高表达的金属基质蛋白酶导致纳米微球迅速降解,随后更小的药物分子释放后,通过自由扩散抵达肿瘤深层。此时,Ato首先通过对于线粒体呼吸链中三个主要复合物Complex I-III的抑制,将原本将被消耗的氧气用作后续ICG引导的光动力治疗的原料。在激光照射下,这些氧分子从三线态转化为能量更高的单线态,显著抑制了肿瘤的生长。

20190510100745_1dc88f.jpg

给药系统工作原理图

值得注意的一点是,由于光动力治疗本身耗氧的缘故,也可能会刺激乏氧。在以人宫颈癌细胞建立的动物模型中,作者通过对于接收治疗后的实验动物进行单光子发射断层扫描成像,结果证实,Ato的存在可以强力且长效地抑制OXPHOS的氧气消耗,由此结余的氧气不仅足以支撑光动力治疗的消耗,同时也帮助缓解了肿瘤的乏氧。除此以外,作者还分析了这一纳米载体连同药物的长期潜在毒性,通过血常规和血生化表征,发现这一载体在体内并没有引起明显的副作用和免疫反应,表明其未来应用过程中的安全性值得信赖。

20190510100746_204c9a.jpg

接受治疗动物的单光子断层扫描成像图

该工作以全文的形式发表在Advanced Functional Materials 杂志上。南京大学生物医学工程系的胡勇教授和霍达博士以及南通大学的顾海鹰教授是该论文的通讯作者,博士研究生夏栋林为该论文的第一作者。该课题的实施得到国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、江苏省自然科学基金的资助。

Overcoming Hypoxia by Multistage Nanoparticle Delivery System to Inhibit Mitochondrial Respiration for Photodynamic Therapy

Donglin Xia, Peipei Xu, Xingyu Luo, Jianfeng Zhu, Haiying Gu, Da Huo, Yong Hu

Adv. Funt. Mater., 2019, 29, 1807294, DOI: 10.1002/adfm.201807294



来源:X-molNews X一MOL资讯

原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwOTExNzg4Nw==&mid=2657611302&idx=7&sn=6a837a5c003e12a30c2a7bad8e71d0ba&chksm=80f7c7f6b7804ee088f944d24b750e79f97a59afdc7c060bf91ad4d8cb902028d21f599fb354&scene=27#wechat_redirect

版权声明:除非特别注明,本站所载内容来源于互联网、微信公众号等公开渠道,不代表本站观点,仅供参考、交流、公益传播之目的。转载的稿件版权归原作者或机构所有,如有侵权,请联系删除。

电话:(010)86409582

邮箱:kejie@scimall.org.cn

肿瘤 纳米 线粒体 纳米粒子 药品 光动力

推荐资讯