文献阅读 |新冠病毒重塑脂代谢引发炎性因子风暴

截止2020年9月6日，新冠病毒感染人数已接近2700万人，死亡人数超过87万人，疫情态势依旧严峻。新冠病毒感染表现出与SARS、MERS类似的肺炎相关症状，出现急性呼吸窘迫综合征、多器官衰竭、脓毒症等严重病症。细胞因子风暴在其中发挥了重要作用，血清中炎性因子水平与COVID-19高度正相关，特别是IL-6、TNF-α等促炎因子、趋化因子过表达加剧了病情发展。尽管目前仍缺乏针对性的抗病毒疗法，但是一方面可以通过公共卫生监测患者、无症状感染者，多种疫苗也将通过临床试验投入使用，另一方面综合利用支持治疗、免疫调节降低新冠病毒危重症患者的死亡率。细胞因子风暴是缓解COVID-19，降低死亡率的良好靶点，那么哪些因素诱导细胞因子风暴的形成呢？

之前的研究表明I型干扰素能够抑制炎症，促进抗病毒反应，而羟基胆固醇是IFN/IL-1通路的重要负调节因子，病原体诱导的IFN、TLR信号能够使羟基胆固醇从内质网转移至核内，进而诱导炎性因子和趋化因子分泌。SREBP2是胆固醇代谢中的重要转录因子，SREBP2直接参与了SARS-CoV-2胞吐作用，另一方面活化的SREBP2又能够与NF-κB炎性通路互作。最近韩国的一项研究“COVID-19-activated SREBP2 disturbs cholesterol biosynthesis and leads to cytokine storm ”更加深入地揭示了SARS-CoV-2感染与SREBP2的联系，阐明了新冠病毒感染重塑脂代谢的分子机制，该研究发表在国际期刊Signal Transduction and Targeted Therapy。

标题

研究者首先对比了COVID-19患者与健康人血浆胆固醇、脂蛋白含量等指标，结果发现疾病严重程度与SREBP2活性呈明显正相关，而与胆固醇含量则表现负相关，SREBP2是COVID-19严重程度的良好指标。与此同时，NF-κB、细胞因子水平也有相似的上升趋势。研究者利用S蛋白处理ACE2高表达细胞，发现SREBP2活性没有明显的改变，排除了病毒蛋白直接导致的活化。同时，脂合成相关基因的表达量也随着病程恶化而上升。这些都说明新冠病毒感染能够抑制SREBP2介导的胆固醇合成通路，而促进SREBP2的促炎因子活性。

SREBP2与COVID-19病程

经典的理论表明SREBP2调节脂代谢过程时，需要S1P和S2P在其N端和C端进行切割，N端入核促进胆固醇合成，而C端的作用却未知。出乎意料的是，研究者发现在重症和死亡病例中SREBP2 C端肽水平显著提高，与病程严重程度高度相关。因此SREBP2 C端可能在炎症反应中发挥重要作用。

SREBP2 C端与危重症的关系

研究者利用Fatostatin A抑制SREBP2活性以及SN50抑制NF-κB，发现的确能够抑制炎性因子风暴，从而证实了SREBP2介导细胞因子风暴的推测。由于Fatostatin A无法抑制NF-κB激活，因此推测NF-κB位于SREBP2的上游。研究者在LPS刺激模型中也得到了类似的结论。

SREBP2与炎性因子关系

为了进一步验证SREBP2抑制剂在COVID-19治疗中的有效性，研究者在呼吸疾病造模小鼠中外加了Fatostatin A和SN50明显提高了小鼠生存率，延缓器官衰竭，炎性因子水平下调。

SREBP2/NF-κB抑制提高生存率

该研究揭示了SREBP2在新冠病毒细胞因子风暴中的重要作用，揭示了病毒感染与脂代谢重塑的关系，也提示了SREBP2 C端可作为重要的生物标志物，脂代谢化合物如SREBP抑制剂等可能对于改善COVID-19病程具有良好的治疗前景。这一研究可能也部分解释了之前关于降血脂药物非诺贝特缓解新冠病毒的报道。

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文章来源：Nature

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-020-00292-7

本期编辑：Reynard Fox

审阅：Tony

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