钯/降冰片烯催化芳基硼酐的氧化还原中性邻位官能团化反应

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化学家们一直在追求控制有机合成化学中的位点选择性。芳香化合物的位点选择性官能团化在医药和材料领域中应用广泛。最近，钯/降冰片烯（Palladium/Norbornene）协同催化（即Catellani 反应）在合成多取代芳烃方面有着非常广泛的应用。在传统的Catellani反应中，碘苯的邻位和原位可以通过芳基-降冰片烯-钯环中间体（ANP）分别与亲电试剂和亲核试剂选择性偶联。特别是当亲核试剂是氢负离子等价物时，可以得到还原性邻位官能团化的产物（图1A）。尽管Catellani反应非常高效，但它始终存在一个没有生产力的过程，那就是需要加入当量的碱来中和生成的酸（HX）。另外，为了重新生成Pd(0)催化剂，反应需要被亲核试剂或者还原剂终止，并且亲核试剂和亲电试剂的兼容性也需要仔细考量。通常来说只有弱亲电试剂和被掩蔽的亲电试剂可以参与反应。最近，Yanghui Zhang课题组和Qianghui Zhou课题组报道了一种新的基于苯硼酸的Catellani反应。然而，当量的氧化剂和当量的碱也是不可或缺的（图1B）。

考虑到这些Catellani反应固有的限制，芝加哥大学化学学院董广彬教授课题组认为发展一种氧化还原中性的邻位官能团化反应会非常有吸引力。例如，在不需要当量的氧化剂和碱的条件下芳香硼酸类化合物与两种不同的亲电试剂偶联（图1C）。从理论上讲，在ANP中间体的邻位官能团化和降冰片烯消除后，剩下的Ar-Pd(II)中间体会与另外一个亲电试剂反应（而不是亲核试剂或者还原剂）进而重新生成Pd(II)催化剂。由于目前阶段还存在许多挑战，他们决定采用质子作为第二个亲电试剂从而简化反应体系（图1D）。在反应中形成ANP中间体时生成的酸将会与底物的原位偶联，进而产生一种网状的质子交换模式。

图1. 钯/降冰片烯协同催化。图片来源：Chem

董广彬教授课题组成功发展了一种基于芳基硼酐底物的氧化还原中性邻位酰基化和胺化反应。该反应可以直接在芳环的邻位引入官能团，并且避免加入当量的氧化剂和碱。该反应具有非常好的底物普适性和官能团兼容性。含有卤素、三氟甲基、酯基、酰胺、Weinreb酰胺、硼酯等官能团在内的38种底物都可以在标准条件下得到相对应的邻位酰基化产物（产率26-74%）。作者通过使用三苯基氧膦配体也实现了芳基硼酐底物的邻位胺化反应（产率57-66%）。

图2. 酸酐底物拓展。图片来源：Chem

图3. 芳香硼酐底物拓展。图片来源：Chem

图4. 邻位胺化反应。图片来源：Chem

为了研究反应的机理，作者还进行了氘代实验。在标准条件下全氘代底物1s-d与苯甲酸酐反应得到了邻位酰基化产物3sb-d，并在原位观察到了60%的氘代率。为了证明反应体系中存在氢氘交换现象，作者在反应体系中加入两当量的氘水，同样在原位观察到了38%的氘代率。这些氘代实验数据与作者提出的原位质子解机理相符。

图5. 氘代实验。图片来源：Chem

值得一提的是芳香碘代物在该反应体系中完全兼容。作者发现作为添加剂的两种不同碘苯衍生物在标准条件下被完全回收，并且邻位酰基化反应的产率也基本未受影响。另外，当苯硼酐发生反应时同一个芳环上的碘和溴完全不受影响。

图6. 碘苯和溴苯的兼容性探索。图片来源：Chem

由于芳基硼酐在反应体系中表现出独特的化学选择性，作者进而探索了苯硼酐与碘苯的正交反应性。通过设计一种同时含有碘苯和苯硼酐的底物，作者发现可以采用“硼先碘后”的策略先对苯硼酐进行邻位酰基化反应（在该条件下碘苯完全兼容），进而对碘苯进行邻位胺化反应。同样的，“碘先硼后”的策略也很成功：频哪醇保护的硼酯在碘苯的邻位胺化条件下兼容，硼酯脱保护以后可以在标准条件下进行邻位酰基化反应。因此，在不需要制备新底物的前提下通过改变反应条件就可以改变整个反应的顺序。