【有机】陈应春、杜玮课题组：膦/钯催化Morita-Baylis-Hillman碳酸酯和烯丙醇碳酸酯的自动串联协同催化反应

串联反应是在一个反应中连续发生两种及两种以上的化学转化，避免了对反应中间体繁琐的分离和纯化。利用这种高效的催化策略能从简单起始原料出发制备复杂的化合物。从有机化学的发展历史来看，化学家们已经发现许多具有不同催化机制的反应，目前，采用双重甚至多重催化体系实现常规方法不能实现的反应是一种广泛采用的设计思路。2004年，Fogg和dos Santos提出自动串联催化(auto-tandem catalysis)的概念，将其定义为单一催化剂通过级联模式催化具有两种及两种以上不同机制的反应。目前，通过金属或有机小分子催化已取得重要的进展。另一方面，有机化学家致力于利用不同金属和有机催化剂通过协同或接力活化模式发展更加高效的反应。然而，在串联反应过程中还没有涉及金属和有机催化剂自动串联协同催化(auto-tandem cooperative catalysis)的反应实例。最近，四川大学华西药学院的陈应春、杜玮课题组通过膦/钯协同催化实现了Morita-Baylis-Hillman碳酸酯和烯丙醇碳酸酯的自动串联协同催化反应，构建了4-亚甲基-2-环戊烯基螺环吲哚骨架化合物。该工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，第一作者为硕士研究生陈鹏。

MBH产物及其衍生物含有多种官能团，反应途径灵活多样。目前，对MBH衍生物的活化方式主要有两种：一是在Lewis碱的活化下原位生成亲电性中间体I或两性叶立德中间体II（Scheme 1a）；二是由于MBH产物具有烯丙醇官能团，它的酰化产物或碳酸酯在金属钯的催化下，可形成亲电性π-烯丙基钯络合物III（Scheme 1b）。因此，在钯存在下，实现MBH衍生物高化学选择性地被Lewis碱活化，并与其它烯丙基衍生物产生的活性π-烯丙基钯络合物发生反应是非常具有挑战的。事实上，到目前为止，还没有成功报道利用Lewis碱和金属钯协同催化MBH衍生物的实例。陈应春课题组一直致力于发展MBH衍生物的新转化途径，此项工作首次实现了膦/钯对烯丙醇碳酸酯和靛红衍生的MBH碳酸酯的高度化学选择性活化，分别产生反应中间体IV和V，先发生γ位选择性的烯丙基烷基化反应，随后再在钯催化下发生关键的分子内串联Heck偶联反应，最终构建4-亚甲基-2-环戊烯基螺环吲哚骨架（Scheme 1c）。

Scheme 1. Lewis碱和Pd活化MBH衍生物的策略

在条件优化中，作者首先选择靛红衍生的MBH碳酸酯1a和苯甲酰基保护的烯丙醇酯2a作为底物，在Pd(PPh₃)₄的催化下可得到无法分离的3a和4a混合产物（Table 1, entry 1）。作者将MBH碳酸酯换作1b，就能以高达89%的收率得到目标螺环化合物3b（Table 1, entry 2）。通过一系列空白对照实验，他们证明了协同催化和膦作为Lewis碱的重要性（Table 1, entries 3-10）。同时为了避免副产物4的生成，以烯丙醇碳酸酯2b替换底物2a就能以更高的收率得到目标化合物（Table 1, entry 11）。降低催化剂的用量也能高效催化反应（Table 1, entries 13和14）。

Table 1. MBH碳酸酯、烯丙醇酯反应条件的优化

随后，作者对该串联反应的底物适用性与局限性进行了考察：各种取代靛红衍生的MBH碳酸酯1均展现出与烯丙醇碳酸酯2b良好的反应活性（Table 2, entries 1-13）。作者也考察了烯丙基碳酸酯2的底物适用范围，富电子、贫电子的芳基、萘环、杂环取代的烯丙基碳酸酯2均展现出与MBH碳酸酯1b较高的反应活性（Table 3, 3o-3bb）。而脂肪族取代的烯丙基碳酸酯2活性较低 (Table 3, 3bc-3bg)；其中，产物3bf和3bg是去共轭与共轭二烯的混合物。此外，作者发现E-4-苯基丁-3-烯-2-醇也具有一定的反应活性，以较低的收率获得含非对映选择性的产物3bh。

Table 2. MBH碳酸酯1与烯丙醇碳酸酯2b反应底物适用范围的拓展

Table 3. MBH碳酸酯1与烯丙基碳酸酯2反应底物适用范围的拓展与局限

作者尝试了许多商业可得的手性膦配体和零价的Pd₂(dba)₃组合以期实现不对称反应，但均不能得到任何环化产物。幸运的是，新设计的从手性脯氨酸衍生而来的单膦配体P1-钯络合物能高效催化反应，并且获得中等的对映选择性。作者也尝试以手性辅基诱导手性中心产生的方式实现手性产物的制备，也能以优异的收率和中等的非对映选择性得到手性产物3bi和3bj，如Scheme 2所示。

Scheme 2. 不对称串联反应

该环化产物也可发生进一步转化。如Scheme 3所示，在三氟乙酸的催化下，产物3l能和5发生1,3-偶极环加成反应，以优异的收率和非对映选择性得到结构更为复杂的螺环吲哚骨架化合物6 (Scheme 3)。

Scheme 3. 产物3l的衍生转化

作者通过一系列控制实验，如Scheme 4a所示，证明有较强配位能力的双膦配体会抑制整个反应过程。当以DABCO作为Lewis碱，Pd₂(dba)₃作为钯源，和R-BINAP配体P1组合时，反应不能得到环化产物3b，而是以中等的收率和较低的对映选择性生成1,3-氧烯丙基化产物4b；进一步证明膦类型的Lewis碱在这种串联环化反应中是至关重要的。基于以上控制实验和反应结果，作者对反应的机制进行了推测，如Scheme 4b所示。首先，Pd(PPh₃)₄选择性活化烯丙醇碳酸酯2b形成π-烯丙基钯络合物A，随后解离下来的PPh₃进攻MBH碳酸酯1b形成E构型的鏻叶立德中间体B，接着通过协同催化过程发生γ位选择性的烯丙基烷基化反应。接下来，零价钯与烯烃络合的中间体C（通过高分辨质谱检测到钯解离下来的阳离子）会发生关键的氧化加成反应，钯插入碳-磷键形成中间体D，再发生经典的Heck偶联反应产生中间体E，经过β-还原消除过程得到螺环吲哚化合物3b。因此，PPh₃在这样一个自动串联协同催化的反应中扮演了不同寻常的角色，既作为Lewis碱活化MBH碳酸酯1b，又作为配体促进烯丙基化反应发生，还参与形成鏻盐，有利于钯的插入，从而发生经典的Heck偶联反应。

Scheme 4. 串联环化反应的机理研究

总结

在该工作中，作者首次利用简单易得的Pd(PPh₃)₄作为催化剂前体，对烯丙基碳酸酯和靛红衍生的MBH碳酸酯实现高度化学选择性活化。实验结果表明，钯和膦在催化Heck反应中起着至关重要的作用。此外，作者也通过手性膦催化或手性助剂的方式实现了不对称的串联环化反应，并获得了中等的结果。总之，作者通过有机催化剂和钯的协同催化实现了烯丙基碳酸酯和靛红衍生的MBH碳酸酯的自动串联环化反应，相信这项研究将引起人们对催化领域更加广泛的兴趣。

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Auto‐Tandem Cooperative Catalysis Using Phosphine/Palladium: Reaction of Morita–Baylis–Hillman Carbonates and Allylic Alcohols

Peng Chen, Zhi‐Chao Chen, Yue Li, Prof. Dr. Qin Ouyang, Dr. Wei Du, Prof. Dr. Ying‐Chun Chen

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 4036, DOI: 10.1002/anie.201814403

导师介绍

陈应春

https://www.x-mol.com/university/faculty/23511

杜玮

https://www.x-mol.com/university/faculty/60204

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