Nature深度丨改善乳腺癌治疗现状——破译转移性乳腺癌的基因组特征
撰文 | 咸姐
责编 | 兮
图片引自：https://womenscenterofjax.org/bosom-buddies-breast-cancer-support/
在世界卫生组织2015年发布的国际肿瘤登记中心的数据报告中显示，全球每年新增的乳腺癌病例约有115万例，占全部女性肿瘤患者的14%，其中死亡病例约有41万，并且发病率呈逐年上升趋势【1】。目前，依据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）以及增殖指数Ki-67四个指标，可将乳腺癌分子分型为四类【2,3】：1）Luminal A型：乳腺癌最常见的分子亚型，表现为ER阳性、PR阳性且≥20%、HER2阴性、Ki-67低表达；2）Luminal B型：表现为两类，其一为ER阳性、PR阳性但≤20%、HER2阴性、Ki-67高表达，另一类为ER和HER2阳性，PR及Ki-67任何值；3）HER2阳性型：分子特征为HER2阳性、ER和PR阴性，占乳腺癌的比例常小于10%；4）基底样型/三阴型：分子特征为HER2、ER和PR均阴性，具有较高的侵袭性和组织学分级，易在早期发生复发和转移，且内分泌治疗和HER2治疗的效果不理想。
大量基于早期原位乳腺癌的大数据基因组分析显示乳腺癌具有复杂的突变特点，而与早期原位乳腺癌相比，晚期转移性乳腺癌病人的存活率骤降，已有研究证实，在乳腺癌的复发转移过程中，晚期转移性乳腺癌出现了早期原位乳腺癌所没有的驱动基因突变【4】；此外，在乳腺癌化疗过程中，有的病人也会表现出ERBB2（编码HER2的基因）基因突变【5】。晚期转移性乳腺癌患者呈现出的不同于早期原位乳腺癌的突变特点，让针对晚期转移性乳腺癌的大数据分析成为必然。
2019年5月23日，来自法国巴黎第十一大学的Fabrice André教授团队在Nature上发表题为Genomic characterization of metastatic breast cancers的文章，利用全外显子测序技术对617例转移性乳腺癌（mBC）样本进行测序，从而获得mBC的基因组特征，通过结合其潜在的临床相关性，提示了乳腺癌发展恶化的基因演变过程，为临床治疗提供了方向。
为了在获得mBC基因组特点的同时也能探索mBC富集的基因改变与临床的相关性，本文的研究者们从6个精准医学试验中获得了617例mBC样本，其中包括381例HR+/HER2-样本、128例三阴性乳腺癌样本（TNBC）和30例HER2+样本，对其进行全外显子测序分析（图1），其中有21个基因在群体间或至少在一个临床亚型中显著突变（图2）。
图1 研究流程图
图2 转移性乳腺癌体细胞遗传学的改变
为了评估这些驱动基因的突变在转移性和早期乳腺癌中的区别，研究人员进一步与TCGA（the Cancer Genome Altas）数据库中早期乳腺癌（eBC）的数据进行比较，结果显示，在HR+/HER2-乳腺癌患者中，有9个驱动基因在转移状态下突变频率增加，即TP53、ESR1、GATA3、KMT2C、NCOR1、AKT1、NF1、RIC8A和RB1，而除了TP53外，RB1和NF1的突变也与HR+/HER2- mBC患者生存率差密切相关。进一步分析三项CDK4抑制剂ribociclib随机试验中的1534例病人信息显示RB1突变的乳腺癌病人对ribociclib治疗或者是激素结合ribociclib治疗均不敏感。此外，分析发现ESR1和KMT2C（MLL3，赖氨酸甲基转移酶2C）在接受激素治疗的患者中突变率变高，NF1也已被证实参与了激素治疗抵抗过程。这一发现也为通过评估表观遗传改变以治疗HR+/HER2- mBC提供了合理性支持。
随后，为了更好地理解驱使晚期癌症发展的突变过程，研究人员对突变特征的分布频率进行评估，结果显示，与eBC 相比，HR+/HER2- mBC表现出特征S3（同源重组缺陷HRD）、S10（POLE相关特征）、S2、S13（APOBEC）和S17（未知起源）的增加，其中APOBEC的激活已被证实可以介导激素治疗的继发性耐药。由于突变过程的激活可以促进肿瘤的发展，本文作者认为“转移富集的”突变过程与HR+/HER2- mBC患者的低存活率相关，而多元变量分析结果也证实了作者的假设，S10、S13和S17均与低生存率相关，这也促进了基于这些“转移富集的”突变信号数量的预后评分的发展。此外，研究分析也发现，与早期TNBC相比，体细胞同源重组DNA修复基因的等位基因功能缺失突变在转移性TNBC中增加明显，同时，与eBC相比，mBC呈现出肿瘤突变负荷和克隆多样性增加的现象。
综上所述，本文鉴定出与晚期乳腺癌密切相关的基因组改变，这些改变比早期乳腺癌复杂得多，提示突变过程的激活可以导致基因组改变和疾病的恶化。同时，这些改变的基因组与临床相关性（如低生存期、药物耐受等）更强，表明识别这些改变的基因组将有利于更早期且更有效地筛选出可接受临床试验治疗的病人，从而改善乳腺癌治疗现状。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1056-z
制版人：珂
参考文献
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4. Yates, L. R. et al. Genomic evolution of breast cancer metastasis and relapse. Cancer Cell 32, 169–184 (2017).
5. Nayar, U. et al. Acquired HER2 mutations in ER+ metastatic breast cancer confer resistance to estrogen receptor-directed therapies. Nat. Genet. 51,207–216 (2019).
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