【论文】一种新的内源性阿尔茨海默症驱动因子，关乎自噬蛋白非典型功能
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近日，圣裘德儿童研究医院免疫学科学家Douglas R. Green及其团队在SCIENCE ADCANCES发表题为“Noncanonical function of an autophagy protein prevents spontaneousAlzheimer’s disease”的研究，发现自噬蛋白非典型功能与阿尔茨海默症（AD）相关。自噬蛋白Atg 16L的WD域在经典自噬功能中是非必要的，但该结构域的缺失驱动小鼠自发性AD，并且神经炎症的抑制可作为治疗神经退行性病变和认知障碍的潜在方法。
DouglasR. Green博士
研究背景：
自噬过程在维持机体的平衡、抑制包括AD在内的神经退行性疾病中起到关键作用，并且随着年龄的增长AD大脑中的自噬过程的关键组件表达显著降低。但是，许多自噬蛋白执行的功能不同于典型的自噬。例如，自噬蛋白Atg16L的WD结构域是在单层膜上对微管相关蛋白1A / 1B轻链3B（LC3）进行脂化所必需的，而在经典自噬中该结构域是可有可无的。但是，该结构域是否与AD相关却不得而知。
Atg16L WD域缺失造成小鼠自发性AD病理改变
缺乏Atg 16LWD域（Atg16L△WD）老年鼠的海马及大脑皮层存在明显的内源性Aβ沉积（图1 A），但该沉积物并非致密的Aβ斑块，可能与小鼠Aβ1-42形成β-折叠结构的倾向性降低有关。Atg16L△WD海马的CA3区存在显著的内源性Tau超磷酸化（图1 C）。而驱使该模型下AD病理改变的机制是通过作用于LC3相关的内吞作用（LANDO）（图1B），独立于传统的自噬过程。
图1. Atg16L △WD小鼠AD病理性变化
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Atg16L WD域缺失小鼠出现神经炎症及退行性改变
与同窝正常对照（WT）相比，Atg16L △WD鼠小胶质细胞的活化出现在全脑皮层而不仅仅局限在海马区并且发生与炎症极化一致的形态学改变，同时海马区促炎白介素因子（IL-1）、IL-6和肿瘤坏死因子（TNFa）水平表达升高。这些神经炎症的改变与AD患者病理变化一致（图2左上F ）；
Atg16L△WD鼠存在广泛的细胞凋亡蛋白酶3（caspase 3）的切割以及末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧尿苷三磷酸缺口末端标记阳性（TUNEL+）神经元数量的上升，提示出现神经元的丢失（图2B D）；
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抑制神经炎症缓解Atg16L△WD的AD病理
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AD患者LANDO调节剂Atg 16L被下调
在AD患者中，主要调节因子转录因子EB（TFEB）和真核翻译启动因子5A（EIF5a）显著降低，以及调节LANDO的机制成分的转录也降低。并且，相似的Atg 16L, Rubicon，Atg 5和FAK家族蛋白交互作用酶（FIP200）也有相似的降低性表达。
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总结与展望
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参考文献：