C(sp3)-N键广泛地存在于有机分子中，通过它的切断可以方便地得到一个含N和含C的合成子，并通过后续的转化可以产生多种多样的非常有用的化合物。过渡金属或者氧化剂促进的碳氮键断裂及其功能化在近些年已经得到了较好的发展，但是通过这种方式促使的C(sp3)-N键断裂，主要是针对链状化合物，其产物中通常只能保留断裂的某一组分（例如含碳原子或者氮原子部分），并存在过渡金属残留以及大量副产物的生成等问题；环状C(sp3)-N键的断裂研究非常少，主要集中在1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) 及其季铵盐的研究上。目前没有过渡金属和氧化剂参与的非张力环的C-N键断裂及其后续的C-和N-双官能化是非常罕见的（图1），而通过这种方式促使C(sp3)-N键断裂，将非常有利于赋予产物官能团化的多样性，并可以用于药物分子和生物活性分子的后期修饰。![]()
基于目前研究现状，华侨大学宋秋玲教授课题组在前期该课题组对二氟试剂与有机胺类反应的研究基础上（Org. Chem. Front., 2020, DOI: 10.1039/D0QO00775G; Org. Lett., 2020, 22, 5284-5288; Chem. Commun., 2020, 56, 6106-6109; Chem. Sci., 2019, 10, 6828-6833; iScience, 2019, 19, 1-13; Chem. Commun., 2019, 55, 8079-8082; Chem. Commun., 2018, 54, 8960-8963; Org. Lett., 2018, 20, 4777-4781; Org. Chem. Front., 2018, 5, 3505-3509）（图2），成功实现了首例二氟卡宾诱导的非张力的C(sp3)-N键选择性断裂及其功能化反应，大大化解了目前C(sp3)-N键活化领域的一些难题，并实现了一些新的突破。该反应具有广泛地底物范围，对于常见的环状三级胺（六元、五元以及四元环）以及一般的非环状三级胺都适用，可以发散式地合成具有酰胺（氘代酰胺）以及长链卤代烷烃或醚、硫醚等产物，同时二氟卡宾的来源也多种多样，廉价易得的常见二氟试剂（如溴二氟乙酸乙酯、碘二氟乙酸乙酯、氟利昂以及三甲基硅溴二氟甲基等）均可用于该反应。![]()
图2. 宋秋玲教授课题组有关二氟试剂与有机胺类反应的研究进展作者通过一系列条件优化，分别确定了对于环状、非环状的三级胺及其氘代甲酰化和三组分生成硫醚和醚的最优条件。随后，分别考察了最优条件对上述系列底物的兼容性（如图3、图4、图5和图7所示）。![]()
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在底物拓展的过程中，作者发现对于小到中环的三级胺，如四元、五元、六元环状胺都能很好的兼容该反应体系，并且在ICF2COOEt-KI或者BrCF2COOEt-KBr催化下能够得到不同卤原子取代的长链卤代甲酰胺（图3）。作者还尝试对含有三级胺的药物分子进行后期修饰，令人惊喜的是许多重要的药物分子（如抗组胺剂苯海拉明、抗凝血和抗过敏药赛庚啶、低血糖药物N-甲基金雀花碱等）都能适用于该反应，高效地实现其后期的官能团化，完成甲酰化（图4），充分说明了该反应的应用价值。并且考虑到氟利昂作为最小且廉价的二氟卡宾供体，在用其进行条件优化之后，发现氟利昂也能较好的兼容该反应，得到目标产物，大大拓宽了二氟卡宾的来源。作者还通过后续的研究发现，将反应体系中的水换成重水后，能够实现产物的氘化甲酰化。氘原子作为一种重要的原子，在药物化学及生物诊断医学中均有重大的应用。作者随后进行氘代甲酰胺的底物拓展，发现对于环状和非环状的三级胺都能很好地得到目标产物，还对苯海拉明、抗凝赛庚啶等药物进行氘代甲酰化，也能顺利得到目标产物。值得注意的是以往这类化合物是很难实现其氘代甲酰化的，这些结果进一步凸显出该反应的优势（图5）。![]()
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作者还考察了N原子上不同取代基对于该反应的影响，随着N原子上取代基的增加，底物的反应活性不断降低，并且N原子上含有不同取代基时，能够选择性地发生C-N键的断裂，取代基较小的优先断裂。上述实验说明该策略能够实现C-N键化学和区域选择性的断裂，大大增加了该反应的用途（图6）。![]()
硫醚类化合物也是许多药物分子的核心骨架。作者根据该反应机理设想能否通过引入一个外部的亲核试剂，直接促使C-N键断裂并且伴随新键的生成，从而得到新的目标产物。作者在进行一系列的尝试后发现硫酚、硫醇和酚类化合物都能顺利得到最后的产物（图7）。![]()
为了证明该反应的实用性，作者对于底物1d进行了克级规模的放大实验，并能以96%的收率得到目标产物。随后，作者对其卤代烷部分进行了一系列有用衍生化，能够高效地实现分子的硼化、胺化、醚化，以及酯化，充分说明该反应的应用价值，结果如图8所示。综上所说，本研究发展了在无过渡金属和无氧化剂的条件下，首次实现了通过二氟卡宾诱导的非张力环C(sp3)-N键断裂并且实现了环状三级胺断裂之后的C-和N-两组分的同步官能化，将其保留在最终的产物中。该策略提供了一种将简单、易得的原料分子转化成多样多样有用化合物的新颖方法；该方法具有高效、操作简单、底物广泛、条件温和、产物多样的优点。这些发现将对氟化学、卡宾化学、碳氮键活化以及药物化学等研究领域产生广泛的应用。该研究成果近期发表在ACS Central Science上，论文通讯作者为华侨大学宋秋玲教授，第一作者为华侨大学2018级硕士生苏建科和2016级硕士生马星星。此外，2019级研究生欧宗良参与了本研究工作。Deconstructive Functionalizations of Unstrained Carbon-Nitrogen Cleavage Enabled by DifluorocarbeneJianke Su,† Xingxing Ma,† Zongliang Ou, Qiuling Song*ACS Cent. Sci., 2020, DOI: 10.1021/acscentsci.0c00779
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