Science重大突破：揭开世纪谜题，诞生呼吸道慢性疾病的一流疗法！
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北京时间5月24日，发表在《Science》上的一篇研究，来自比利时Flanders生物技术研究所（VIB）、根特大学医院和Argenx生物技术公司的联合研究团队揭开了一个关于哮喘中是否存在蛋白质晶体的百年谜题。
通常，蛋白质不会在体内结晶，但在某些情况下，这一过程确实会发生。Charcot-Leyden晶体由蛋白质galectin-10形成，早在1853年就在哮喘患者的气道中被发现。然而，这些晶体在很大程度上被科学家们所忽视，它们与疾病的实际联系仍然未知。
现在，比利时的联合研究团队已经证实，这些晶体在气道粘液中的含量非常丰富，可以刺激免疫系统，促进哮喘患者气道中常见的炎症和粘液产生的改变。学术界和商界的科学家们共同开发了一种可以溶解这些晶体的抗体，从而减少哮喘的关键特征。这种抗体可能是逆转蛋白质晶体、治疗哮喘和其他呼吸道慢性炎症疾病的一流疗法。
抗体溶解Charcot-Leyden晶体 图片来源：《Science》
晶体和疾病
1853年，来自巴黎著名的Salpêtrière医院的Jean-Martin Charcot报告了他在哮喘患者痰液中观察到的双锥体晶体的详细草图。这也是Ernst von Leyden在1872年所做的观察。这些晶体沉积物在医学界被广泛称为Charcot-Leyden晶体(CLC)。
从那以后，它们被描述为慢性过敏性和炎症性疾病，如哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎和鼻窦炎。然而，直到最近几十年，科学家们才确认CLC的含量是由Galectin-10组成，最终解决了持续近一个半世纪的争论。Galectin-10是嗜酸性粒细胞中最丰富的蛋白质之一，有助于在人体内产生炎症反应。令人惊讶的是，Gal10在很大程度上仍可溶于嗜酸粒细胞，而且它只有在作为免疫防御的一部分被释放后才会形成晶体。Gal10的功能也仍然难以捉摸。
图片来源：《Science》
这些晶体会造成伤害吗？
在这项研究中，由Emma Persson，Kenneth Verstraete和Ines Heyndrickx牵头的联合研究团队开始测试一个长期悬而未决的假设：CLC是否会刺激肺部的免疫诱导过度炎症反应并引起疾病？
VIB的Bart Lambrecht教授说：“每一位医生都在医学培训中学习了关于Charcot-Leyden晶体的知识，并且都会将这些晶体与嗜酸性粒细胞结合起来。它们经常出现在哮喘患者的痰液中，尤其是那些重症患者。然而，没有人真正知道这些晶体是做什么的，以及它们为什么在那里。与痛风类似，尿酸结晶会引起非常痛苦的关节炎症，我们推断Charcot-Leyden晶体也可能对哮喘患者的肺部造成伤害。”
晶体与溶液
科学家们克服了许多技术上的挑战来验证这个想法。为了研究目的，他们必须在实验室中找到一种方法来生产数百万个Gal10晶体，并确定这些晶体与患者中发现的CLC相同。研究人员使用源自患者的晶体来确定Gal10的三维结构，并将其精确到原子尺度。从而，一个长期寻求的答案诞生了，它证实实验产生的CLC与患者衍生的CLC相同。
VIB的Savvas Savvides教授说：“这是生物化学和医学史上第一次在原子分辨率下研究患者来源的蛋白质晶体。这些微小的晶体只有几微米大小(大约千分之一毫米)，却经历了从医院手术室开始，到欧洲同步辐射设备专用X射线的艰苦实验道路，并最终存活了下来。这是完全令人震惊的。最重要的是，它们产生的数据形成其内部蛋白质分子美丽的三维结构。”
图片来源：《Science》
研究人员发现，只有当Gal10处于晶体状态时，它才能诱导一种完全的免疫反应。在溶液中，Gal10是无害的。最重要的是，Charcot-Leyden晶体形式的结晶Gal10诱导哮喘的关键特征，包括产生改变的粘液，这对大多数哮喘患者来说是一个大问题。因此，这项研究已经取得了重大突破，且结论十分明确。
寻找解决方案
随后，该团队研究了干预CLC的形成是否会成为哮喘患者的一种治疗选择。这就是总部位于根特的Argenx生物技术公司介入的地方。联合研究团队开发的抗体能够对CLC产生特异性反应。值得注意的是，这些抗体可以在实验室培养皿中几分钟内溶解CLC，并在几小时内溶解患者粘液中(也是在体外)的CLC。在哮喘小鼠模型中使用这些抗体可以明显减少肺部炎症、肺功能改变和粘液产生。
图片来源：《Science》
抗体溶解Charcot-Leyden晶体 视频来源：VIB
Savvides教授说：“这就像是一种‘现在你看到了，现在你又看不到了’的分子魔术。我花了25年的时间研究，并为如何通过结构生物学产生蛋白质晶体而苦恼。突然间，我看到了蛋白质晶体的实时溶解。最重要的是，我们还可以通过测定它们与抗原复合的晶体结构来想象这些抗体是如何发挥神奇作用的。“
Bart Lambrecht教授说：“我们的研究结果是出人意料的，同时也是非常清晰的。抗体能迅速溶解患者粘液中大量存在的CLC，这让我完全震惊。虽然还需要进行更多的测试，但小鼠模型中的数据表明，使用这些抗体可能是减少哮喘患者肺部过度炎症和粘液积聚的一种非常有效的方法。由于目前还没有针对气道粘液积聚的药物，这将可能会改变治疗这种疾病的游戏规则。”
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