奖赏

王拥军

作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心；国家神经系统疾病临床医学研究中心；北京脑重大疾病研究院脑卒中研究所；脑血管病转化医学北京市重点实验室

柏拉图说，人是寻求意义的动物，这是在哲学层面上对生存价值的探讨。哲学家认为意义感是人生快乐的主要源泉，也是人生的最大动力；生物学家则认为生物生存的动力是寻求奖赏与逃避惩罚。人类追求意义，就是追求本性的实现，而人的本性就是追求快乐。在这点上，哲学家的观点与生物学家的研究不谋而合。

研究奖赏机制的神经网络是现代脑科学的热点问题，阐明奖赏机制有助于解决抑郁、成瘾等重大医学难题，也是理解脑如何工作的突破点。奖赏会激活特定脑区、特殊的神经网络和特定的神经递质，使得人体感觉满足和愉悦，兴奋性提高，精力旺盛，大脑功能活跃。每个生物体追求的奖赏不同，也就带来了不同的人生体验。对我来说，除了治病救人的成就感之外，还有一个很重要的奖赏就是我和团队完成的临床试验在实际诊疗过程中让患者获益。

Stroke杂志最近在线发表了韩国首尔国立大学医学院脑血管病中心裴熙俊教授的一篇文章，这是一项真实世界的比较效果研究，旨在分析急性非致残性高危脑血管事件使用氯吡格雷（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究在韩国人群中的使用情况和效果。研究一共纳入符合CHANCE标准的缺血性脑血管病患者5590例，其中有66.1%采用了CHANCE治疗方案。令我感到兴奋和自豪的是根据裴教授的研究结果，在韩国，不仅2/3的患者接受了CHANCE治疗方案，而且CHANCE治疗方案在真实世界人群中让卒中复发和联合血管事件都降低了25%！

CHANCE试验前后历时8年，在无数次失望与希望的纠结中，终于于2013年在新英格兰医学杂志（NEJM）发表，又历经国际同行的反复验证，最终证实CHANCE研究为全球不同种族、不同年龄的缺血性脑血管病患者带来了新的希望。

回溯缺血性脑血管研究的历程，其背后是全球脑血管病学者锲而不舍的努力与坚持。

2000年，时任德国埃森大学神经科主任的Hans-Christoph Diener教授（图1）发起了全球首个包括28个国家、507家医院参加的阿司匹林联合氯吡格雷的大型临床试验——氯吡格雷对高危患者的动脉粥样血栓形成管理（Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients MATCH）试验。这项试验纳入7599例入组前3个月内发生过缺血性卒中或TIA的患者，目的是观察阿司匹林联合氯吡格雷在二级预防中是否优于单用氯吡格雷。该试验持续了4年，2004年，结果发表在柳叶刀杂志（Lancet）上。结果显示，联合治疗没有更好地降低血管事件的发生，还增加了出血的风险。不过，亚组分析发现，卒中发病1周内给予联合抗血小板治疗，可使卒中风险降低17％，随着联合治疗时间的延长，出血风险增加，提示早期短程联合抗血小板治疗是适当的。这一发现，让这项看似不成功的试验，不仅在理论上奠定了之后联合抗血小板治疗的基础，也为早期短程用药提供了重要的依据。

一年之后，英国剑桥大学的Hugh S.Markus教授（图2）公布了一项规模不大的二期临床试验——氯吡格雷和阿司匹林减少症状性颈动脉狭窄栓子（Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic carotid Stenosis，CARESS）试验。这项试验以TCD微栓子信号监测为主要临床指标，共纳入107例症状性颈动脉病变合并微栓子信号阳性的患者，比较阿司匹林联合氯吡格雷是否优于单用阿司匹林。结果发现联合抗血小板治疗7 d患者的微栓子数量减少了39.8%，临床缺血事件也有减少的趋势。

把阿司匹林联合氯吡格雷的治疗用于缺血性脑血管病二级预防的研究推向实质性临床试验的，则是一位传奇式人物——Alastair Buchan（图3）。2003年，Buchan在加拿大卡尔加里大学（University of Calgary）发起了一项现在看来具有划时代意义的临床试验——卒中和 TIA发作 快 速评 估以 预防早期复发（The Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence，FASTER）试验（图4）。FASTER是一项2×2析因设计，旨在证实急性TIA和轻型卒中在发病24 h内给予阿司匹林联合氯吡格雷比单用阿司匹林能减少90 d卒中的风险，同时也希望证实他汀类药物的早期二级预防作用。该试验同样持续了4年，结果证实早期联合抗血小板治疗组90 d卒中复发率为7.1％，低于阿司匹林单药治疗组的10.8％，相对风险相差32%。需要指出的是，3个月联合抗血小板治疗带来症状性和无症状性出血均显著增加。由于是探索性试验，样本量小（392例），差异没有统计学意义，但这项令人鼓舞的试验结果却促使美国、中国和英国启动了3项大型联合抗血小板治疗的三期临床试验。

2008年Buchan回到故乡英国，担任牛津大学医学院院长和医学部主任。他一直致力于促使英国政府和社会组织资助验证FASTER的三期临床试验FASTER2。然而，天不遂人愿，FASTER2最终没有完成。

2010年，香港中文大学的黄家星教授（图5）领导了一项二期临床试验——氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林降低急性脑血管和颈动脉狭窄患者栓塞（Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisationin patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis，CLAIR）试验，旨在研究阿司匹林联合氯吡格雷对亚洲人群缺血性脑血管病的治疗效果。这项试验纳入100例症状性颅内动脉狭窄合并微栓子阳性的患者。结果发现联合治疗7 d，比单用阿司匹林可减少微栓子数量。微栓子信号作为重要的临床结局替代指标，可预测卒中复发危险，提示双联抗血小板治疗对减少卒中复发的临床获益机制。

梳理联合抗血小板治疗的历程，还有一段令人唏嘘的插曲。2006年，美国加州大学旧金山分校的Donald Easton和Claiborne Johnston共同发起一项全球大规模三期临床试验——氯吡格雷与急性卒中和TIA（Clopidogrel in Acute Stroke and TIA，CASTIA）试验。我有幸获邀作为学术委员会成员参与其中。这是我首次参与国际多中心试验方案的制定和运作。试验由赛诺菲公司资助，几百名来自全球的专家出席了项目启动会。然而，试验还没有开始，就有氯吡格雷的仿制药进入了美国市场，赛诺菲遗憾地终止了对项目的资助，该项研究被迫取消。

尽管CASTIA研究夭折了，但是科学家们对于联合抗血小板治疗的研究探索并没有就此止步。2008年，在中国政府的资助下，我和我的团队在北京启动了CHANCE试验。就在同一年，Claiborne Johnston申请到美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）的资助，在美国和欧洲启动了新发TIA和小卒中血小板定向抑制（Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，POINT）试验。中美两个三期临床试验，起点相同，目标一致，都试图发现冲破缺血性脑血管病阿司匹林联合氯吡格雷治疗禁区的可能性，为非致残性缺血性脑血管病治疗找到新的突破点。

由于受到之前公认的联合抗血小板治疗会导致出血增加这一结论的影响，我和我的团队对CHANCE研究的设计格外谨慎。既往的二期临床试验已经提示，阿司匹林联合氯吡格雷对轻型卒中和TIA患者预防新发血管事件有益，关键是安全性问题（不增加出血事件），这就需要寻找抗血小板治疗的最佳平衡点和甜蜜点（表1）。为了寻找到最佳平衡点，在设计研究方案前，我和团队将当时能找到的多达9万例的全球缺血性脑血管病的队列数据进行大数据分析和推算，最后确定最佳平衡点是联合治疗时间不要超过21 d。为了找到这个平衡点，CHANCE研究的设计阶段整整耗时8个月。

2013年2月，夏威夷会议中心，在国际卒中大会的主会场，我代表整个CHANCE团队，向世界公布了CHANCE试验成果（图6）。同年6月，该成果在NEJM发表。发表的当天，远在美国加州的Easton特意以他所掌握的4种文字发来邮件道贺，以表达他的兴奋之情。

CHANCE的发表给非致残缺血性脑血管病的治疗和研究注入了兴奋剂，联合抗血小板治疗领域成为继血管再通治疗之后的又一热点。之后，各国先后启动了多项相关研究。

2014年，中国二级预防指南更新，全面接受CHANCE方案为临床最高级别推荐。同年，美国指南更新，为CHANCE方案增加了一条新的推荐意见，但推荐级别为Ⅱb，主要原因是认为中国、美国和欧洲存在巨大人群差异，东亚人群的数据是否具有全球普遍性，需要在更多人群中验证。

2018年，与CHANCE同一年启动的POINT研究发表，证实联合抗血小板治疗对于发病12 h的欧美轻型卒中和TIA患者同样有效。不过，这两项研究的安全终点相差甚巨。CHANCE试验没有增加出血并发症，而POINT试验增加了2.32倍的出血风险。POINT时间序列分析和之后的荟萃分析证实，联合抗血小板治疗的时程不能超过21 d，否则就会带来出血的不良反应。之后，加拿大指南和BMJ指南推荐发病24 h内的轻型卒中和高危TIA患者启用阿司匹林联合氯吡格雷治疗，联合治疗时间不能超过21 d。由此，CHANCE方案成了指南最高级别推荐。

随后，围绕CHANCE联合治疗的药物基因研究，先后发表了CYP2C19和ABCB1两个基因位点对氯吡格雷治疗效果的影响，引领了脑血管病精准医学的研究方向。之后，CHANCE团队完成了基于药物基因的二期临床试验，也即将启动国际首个脑血管病药物以基因为基础的三期临床干预试验——CHANCE2。

尽管这场接力赛突破了脑血管病治疗的禁区，为非致残性缺血性脑血管病的治疗找到了全新的方法。然而，问题还是没有完全解决，更多的研究问题在等待我们。但是，我们可以乐观地预测，随着相关研究的深入，缺血性脑血管病的复发率和致残率还将进一步降低，而患者的生存质量也将进一步提升。

本文选自《中国卒中杂志》

2019年3月第14卷第3期 

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