药物晶型专利经典案例：噻托溴铵（正大天晴VS勃林格殷格翰）

药学进展

题记

上回总结到，正大天晴与天津药物研究院关于阿德福韦酯晶型专利的无效诉讼案，最终天津药物研究院成功的守住了自己的专利权，其品种代丁也因此而得以继续销售，并多年分羹国内关于阿德福韦酯市场的份额（虽然最后还是正大天晴销售占上风...）。今天，我们再看下同被正大天晴提起无效诉讼的另一重要品种~噻托溴铵的晶型专利，而结果不同的是，勃林格殷格翰并没有守住自己的果实......

2007年正大天晴对勃林格殷翰的噻托溴铵（思力华）的晶型专利提出无效诉讼。专利复审委于2008年9月作出无效决定（第12206号），宣告第01817143.5号发明专利权全部无效。

双方围绕的产品~“噻托溴铵”

噻托溴铵，又名溴化替托品（专利里的名称），抗胆碱能支气管扩张药，可以治疗支气管哮喘或慢性阻塞性肺病。2005年，该品种销售额即超过10亿美元，晋升为重磅级别药物；2011-2014更是连续4年销售额超过40亿美元，绝对的高市场价值重磅药物。

（年报销售数据）

该品种国内批产情况

截止发稿（2019.5），国内对于噻托溴铵（溴化替托品）的审评，批进口的企业为勃林格殷格翰国际贸易（上海）有限公司；批生产的企业为江苏正大天晴药业股份有限公司（天晴速乐，2006.5，注意这个时间点）、浙江仙琚制药股份有限公司（2009.7）、南昌弘益药业有限公司（2013.10）。

本专利无效涉案专利

专利名称：结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途

专利权人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司（勃林格殷翰）

申请号：01817143.5

申请日：2001.9.28

授权日：2005.10.5

案件争议焦点

本专利单水合物晶体与证据1公开的无水晶体、证据5a公开的x水合物是否属于《专利审查指南》规定的“结构接近的化合物”。

本专利的单水合物晶体相对于现有技术而言是否产生了预料不到的技术效果。

证据1：第5610163号美国专利，授权公告日为1997年3月11日，公开溴化替托品结晶及其具体制备实施例，并且公开了该溴化替托品晶体适用于治疗COPD和气喘。

证据5a：江苏省南京市钟山公证处出具的公证书复印件共14页（其中包括所附的REGISTRY HANDBOOK，1992 SUPPLEMENT, 封面页及相关页，复印件共2页（证据5a））以及证据5a的部分中文译文1页。证据5a公开了3-氧杂-9-氮三环[3.3.1.02,4]壬烷，7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧]-9,9-二甲基-，溴化物，水合物，(1α,2β,4β,5α,7β)，其分子式为C19H22NO4S2Br·xH2O。

请求人最初的陈述理由

本专利权利要求4不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。主要理由是：由证据2可知，在重结晶工艺步骤中结晶条件对于得到的晶体类型很重要，而权利要求4没有对结晶条件作限定，缺乏能够得到稳定溴化替托品单水合物单斜晶体所必不可少的技术特征。

本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定。主要理由是：（a）由证据2可知，结晶形态改变以后其生物活性随之改变。本专利没有公开所保护的晶体的药用效果数据以及本专利晶体满足对药物活性物质苛刻要求的实验数据。专利权人在答复国家知识产权局第一次审查意见通知书所提交的数据，没有证明本专利晶体的治疗效果，并且该数据未包括在原始申请中，不能用来说明说明书对保护的发明的充分公开。因此，本专利说明书没有充分公开权利要求1－3和6－8的技术方案。（b）权利要求4-5的技术方案的保护范围较宽，而说明书仅给出了一个实施例，本领域技术人员不能确认权利要求4－5的范围都能实施。

本专利权利要求1－8不符合专利法第26条第4款的规定。主要理由是：（a）说明书中没有给出本专利晶体的用途和效果的数据，也没有制剂有效量的说明，权利要求1－3、6－8得不到说明书支持。（b）不是任何结晶条件下都可以获得本专利晶体，权利要求4－5得不到说明书支持。

本专利权利要求1－8不符合专利法第22条第3款的规定。主要理由是：（a）证据1公开了治疗气喘或COPD的系列化合物，其中公开了溴化替托品晶体及其制备方法（实施例4），以及溴化替托品类似物的甲醇结晶（表II中的化合物38，表VII中的化合物2），说明书没有给出本专利晶体与现有技术的溴化替托品晶体相比产生的积极技术效果的证据，权利要求1－3、6－8对于证据1结合公知常识不具备创造性。（b）由证据3－4可知，权利要求4中的四个步骤是重结晶领域的公知常识，权利要求5的附件技术特征也是常规技术，权利要求4－5相对于证据1结合公知常识也不具备创造性。

专利权人回应的观点陈述

权利要求4足以区别于现有技术，本领域技术人员能够根据权利要求4的条件制备得到溴化替托品单水合物晶体，请求人没有提供证据支持有关权利要求4缺少必要技术特征的主张。

（a）本发明提供了结晶性溴化替托品单水合物，该水合物是稳定的，说明书中公开了其在230±5℃的吸热峰（DSC数据）；本发明单水合物微粉化以后也是稳定的，反证1说明，本发明单水合物细分颗粒级分在压力条件下基本上不变；本专利的单水合物能形成单晶，说明其比无定形在热力学上更稳定。证据1和反证2公开了溴化替托品为强效、长效抗胆碱能药物，适用于治疗慢性支气管炎和哮喘，反证3表明替托品作用于肺深部区域的组织表面，含替托品的药物必需是能够将活性成分递送到肺深部区域的药物组合物，替托品达到肺深部区域已不再以晶体的形式存在。化合物需要溶解才表现出药效，不同结晶形式如果溶解度没有差异，则疗效不会显示出差异（见反证4），溴化替托品用量非常少，颗粒非常小，所有晶体形式在水性介质中都显示良好的溶解度，因此预期这些晶体形式在疗效上不会表现出差异，反证5也表明溴化替托品具有高的水溶解度。因此，权利要求1－3的单水合物已被充分公开。（b）本专利说明书对权利要求4、5涉及的单水合物的制备方法进行了详细的描述，包括原料来源、详细的工艺步骤以及反应条件，同时提供了合成实施例，因此，权利要求4－5的制备方法已被充分公开。（c）说明书中限定了本发明药物组合物的活性成分，该组合物的制备方法，本领域技术人员能够预测到权利要求6、7的组合物的用途和使用效果，因此，权利要求6－7的药物组合物已被充分公开。（d）说明书中记载了本发明单水合物作为药物，并记载了作为可吸入粉剂，用于治疗气喘或COPD，因此权利要求8的用途已被充分公开。

如上所述，权利要求1－4、6和8符合专利法第26条第4款的规定，请求人没有提供证据支持其有关本专利权利要求1－4、6和8不符合专利法第26条第4款规定的主张。

本领域技术人员无法预期晶体溴化替托品单水合物，因此晶体溴化替托品单水合物、其制备方法、其组合物及其用途是非显而易见的。本发明得到稳定的结晶性溴化替托品单水合物，其能形成单晶，表明其比无定形热力学上更稳定，反证1表明本发明的结晶性溴化替托品单水合物微粉化后比EP0418716A的无水溴化替托品更稳定，可以保证溴化替托品单水合物的粉末制剂将活性成分带入到肺部。因此，本专利具备创造性。

审理过程主要时间点

正大天晴公司于2007年10月29日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，提出的4条无效证据中包括认为权利要求1-8不符合专利法第26条第4款的规定和专利法第22条第3款的规定。

2008年9月10日，国家知识产权局专利复审委作出第12206号无效宣告请求审查决定，宣告本专利的权利要求1~8不符合专利法第22条第3款的规定而全部无效。

勃林格殷格翰不服该决定，向“北京一中院”提起行政诉讼。

北京市一中院做出了行政判决书（2009）一中行初字第83号，维持复审委的无效决定。

勃林格殷格翰上诉至“北京高院”，二审法院支持了一审法院和复审委的观点，维持专利权无效。

专利权人向“最高院”提起再审请求，最高院确认了权利要求1要求保护的溴化替托品单水合物晶体与最接近现有技术相比为“结构接近的化合物”，本专利的晶体相对于现有技术化学产品不具有预料不到的技术效果，不具有创造性，最终做出了驳回了专利权人的再审请求的裁定书（2011）知行字第86号。

案件背后的知识点小结

晶体化合物基于不同的分子排列，其物理化学参数可能存在差异，但其仍属化合物范畴，故《专利审查指南》关于化合物创造性的规定可以适用于新晶型化合物的创造性判断。

晶体化合物的微观晶体结构变化多样，某一化合物在固体状态下可能基于两种或者两种以上不同的分子排列而产生不同的固体结晶形态，但并非所有的微观晶体结构变化均必然导致突出的实质性特点和显著的进步，故不能单单依据微观晶体结构的不接近而认定其结构上不接近。

《专利审查指南》所称“结构接近的化合物”，仅特指该化合物必须具有相同的核心部分或者基本的环，而不涉及微观晶体结构本身的比较。在晶体的创造性判断中，微观晶体结构本身必须结合其是否带来预料不到的技术效果一并考虑。

化合物与该化合物的不同类型的盐、酯等衍生物、以及与该化合物的不同含量的溶剂化物、水合物，以及与该化合物的晶体，及其该化合物的衍生物的晶体之间均属于“结构接近的化合物”。以这些化合物及衍生物进行晶体制备，获得的晶体需达到预料不到的技术效果才具备可专利性。

认可具备制备已知化合物晶体的普遍技术启示，三步法仍旧是判断晶体创造性的主要审查方式。

从化合物保存角度来说，本领域公知晶体通常以特定的立体几何物理形态成单个或簇状存在，在工业化生产中相对于油状或无定形在取用、称量、配制、干燥、过滤等方面均更具优势，而且晶体本身即是一种相对稳定的形态，更易保存和运输，结晶形态较粉末具有更高的稳定性和纯度，因此晶体形式是工业化生产中本领域技术人员致力于追寻的化合物最终形态。

从利用度上来说，在合成实践中，如果对现有技术中无定形化合物的稳定性和纯度提出更高要求，本领域技术人员显然知晓基于从溶液中结晶析出的特性，从而有动机制备结晶产品以进一步降低最终产物中杂质的含量，获得更纯的产品。

从化合物应用效果的角度来说，更具稳定性和纯度的晶体其生物利用度自然提高，这些内容均促使所属领域技术人员通常会尝试将药物活性物质转化为相应的晶体。

因此，本领域技术人员出于提高药物生物利用度的目的，也有动机结合其他现有技术和公知常识进行结晶化的实践尝试，继而制备晶体产品。也就是说，在现有技术中，制备已知化合物的晶体的动机已经非常明确，且制备的晶体的技术也已经成熟，其技术效果可以预见，因此在述及制备晶体的创造性时，对于结合启示已经达成“显而易见”的趋同。

案例给出的启示

药企在进行化合物晶型专利申请时，需要按照上述的标准预判请求保护的晶体是否属于现有技术中已知化合物的“结构接近的化合物”。如属于新化合物，则需要重视晶体产品的确认和制备，对于技术效果的要求则相对较低。反之，若属于与现有技术已知化合物“结构接近的化合物”，则需要重视对晶体技术效果的描述。

撰写“结构类似的化合物”类的晶体专利申请文件时，应重视对最接近现有技术的检索，充分比较本申请与现有技术所述晶体技术效果的不同，并在申请中着重对差异的技术效果的描述，提供相应的试验证据，以应对创造性的审查，维持专利权的稳定性。

注意挖掘申请中晶体的“新性能”，即稳定性、纯度、生物利用度、耐保存等常见晶体效果之外的其他技术效果，这可以增加专利申请的可授权性和专利稳定性。因为对于“量变”的技术效果是否能够达到“预料不到的程度”是具有个案色彩的，难以有确切的判断标准，而“质变”的新性能则可以清楚地确定为预料不到的技术效果，无论是在授权阶段，还是无效阶段，一个具有“质变”新性能的晶体专利（申请）被以创造性驳回或无效的风险是比较小的。

专利权人在无效阶段对申请的创造性进行争辩时，可以提供专利申请人在申请日后补充对比实验数据，但应注意提交的实验证据所证明的技术效果需要记载在原申请文件中，或是由原申请文件或现有技术能够直接推出的技术效果。

参考：

1.《药物晶型专利保护》

2. 溴化替托品单水合物晶体专利无效案

3. 年报数据

信息来源：药渡

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