特别报道Nat Med丨人类微生物组计划之“微生物与早产”

来源：BioArt

早产（Preterm birth，PTB）是指妊娠满28周至不足37周间分娩者，此时娩出的新生儿称为早产儿。全球每年约有1.5千万的早产儿【1】，其中约15%的早产儿死于新生儿期。早产已经成为新生儿死亡的第二大原因。

研究认为导致PTB的原因之一是由微生物引起的尿路感染等炎症反应【2】。而最近关于孕妇微生物组的研究发现欧洲血统和非洲血统的孕妇阴道微生物组存在较大差异，且不同种群与PTB相关的菌群也不完全一致【3,4】，该现象表明阴道微生物对PTB影响可能具有种群特异性。

2019年5月30日，弗吉尼亚联邦大学Gregory A. Buck 教授团队在Nature Medicine发表题为The vaginal microbiome and preterm birth的文章，该研究作为iHMP项目（integrative Human Mircobiome Project）的一部分，收集了597名不同遗传背景的孕妇的12039个样本，检测了16sRNA、宏基因组、宏转录组、细胞因子等组学数据，并对其中的 45名早产孕妇和90名足月孕妇（Term birth，TB）进行了纵向分析，发现与PTB相关的微生物存在种群差异性，且多个差异菌群与阴道分泌物中的促炎细胞因子表达水平密切相关，为预测PTB提供了新启示。

文中通过对孕妇阴道微生物组数据的分析发现L.crispatus，一种与PTB负相关的菌，在欧洲血统人群中富集，而BVAB1，一种与PTB正相关的微生物富集于非洲血统的孕妇。（图1）该发现为非洲血统较欧洲血统早产风险更大提供了解释【5】。

图1 PTB与TB的差异菌群

同时，作者通过PTB和TB的差异菌群构建了一个proof-of-concept模型，发现BVAB1、Prevotella cluster2、S.amnii和TM7-H1能够预测PTB风险。其中，因为BVAB1和TM7-H1无法培养且不清楚这两种菌的基因特征，所以作者基于宏基因组数据组装了上述两种细菌的基因组，发现两种细菌都具备产生丙酮酸、乙酸、1-乳酸和丙酸的能力。而之前的研究报道发现短链脂肪酸与促炎状态有关【6】，因此猜测可能是微生物产生的短链脂肪酸促进炎症从而导致PTB。

另外，通过纵向分析发现在妊娠期间,与PTB相关的微生物在阴道中丰度会逐渐降低，该结论与先前报道的即在妊娠期与细菌性阴道疾病相关的微生物会减少一致【7】。考虑到是由病原微生物导致早产或其他不良妊娠结果的可能，作者提出应该在怀孕初期利用微生物组对早产风险进行预测。

由于宿主炎症反应会导致早产，所以作者还对孕妇阴道分泌物中的细胞因子表达水平进行了检测，结果发现PTB和TB的差异菌群与促炎细胞因子的表达高度相关。在PTB中，阴道中IP-10/CXCL10的表达水平与BVAB1呈负相关。而在TB中，IP-10/CXCL10 的表达与L.crispatus呈负相关，与L.iners呈正相关，这说明在妊娠期宿主与微生物存在着复杂的互作关系。（图2）

图2 TB（左）和PTB（右）的CCA分析

总的来说，该文章为我们提供了新的多组学大数据，并帮助我们进一步了解了与PTB相关的微生物标记物在不同遗传背景下的差异，同时还表明了通过微生物、代谢及免疫标记物预测PTB风险的可能，并且提出应该在妊娠早期进行该风险评估。

1. Blencowe, H. et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications. Lancet 379, 2162–2172 (2012).

2. Goldenberg, R. L., Culhane, J. F., Iams, J. D. & Romero, R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 371, 75–84 (2008).

3. Fettweis, J. M. et al. Differences in vaginal microbiome in African American women versus women of European ancestry. Microbiology 160, 2272–2282 (2014).

4. Borgdorff, H. et al. The association between ethnicity and vaginal microbiota composition in Amsterdam, the Netherlands. PloS ONE 12, e0181135 (2017).

5. Blencowe, H. et al. Born too soon: the global epidemiology of 15 million preterm births. Reprod. Health 10, S2 (2013).

6. Aldunate, M. et al. Antimicrobial and immune modulatory effects of lactic acid and short chain fatty acids produced by vaginal microbiota associated with eubiosis and bacterial vaginosis. Front. Physiol. 6, 164 (2015).

7. Stout, M. J. et al. Early pregnancy vaginal microbiome trends and preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol. 217, 356.e1–356.e18 (2017).