Nature封面：破解人体内的万亿条生命！史上最大规模人类微生物组计划交出答卷

图片来源：NIH

撰文丨杨心舟

在过去十几年中，科学界在人类微生物研究上投入了超过17亿美元的资金，大部分相关的课题研究都来自于美国、欧洲、中国等地区。如此庞大的资金和研究链无不体现了科学家对人体微生物的关注。此前微生物学界也获得了不少突破性的进展，例如新生儿会从母亲获得关键性的微生物群；乳汁中无法消化的糖类可以促进婴儿肠胃中微生物的生长，而微生物成长后，又可以反过来增强婴儿免疫系统功能。但遗憾地是，这些零散的研究很难理清微生物群体、人体以及疾病这三者的关系。

但这一尴尬的局面在21世纪初期出现了转折，2005年开始，DNA测序技术的成本逐渐开始下降，美国国立卫生研究院（NIH）决定开展针对人体微生物群体的大型研究计划。2007年，美国投入了2亿美元启动了庞大的人类微生物组计划（Human Microbiome Project，HMP），旨在推进更先进的微生物领域的发展，包括更新计算分析工工具，临床标准以及建立微生物参考数据库。

HMP计划的第一阶段主要是指2007年启动至2016年，第一个十年的研究进展。在该阶段中，研究主要是分析身体五大部位的微生物群体，包括口腔、皮肤、鼻腔、肠胃道和泌尿生殖道，为了探究固定部位的微生物社群是否与人体的特定疾病存在联系。在第一阶段中，HMP制定了五大部位的临床样本标准。除此之外，HMP 还建立了各类微生物的全基因组序列，目前这些序列在NCBI上都能直接获取。

历年HMP投入比重

这10年中，有一些研究观察了5大身体部位的微生物群体特征，发现与身体代谢相关的信号通路会受到不同种群的微生物控制。尤其是这些部位具有疾病的人群，它们疾病区域的微生物都与正常人不同，比如克罗恩病人肠道菌群就明显与正常人有很大差别，微生物代谢通路也不相同。

除此之外，HMP发现我们身体中寄居着数千种微生物（细菌、病毒、真菌），并且对人类生存有极大的积极意义。这颠覆了当时主流的医学观点，即微生物大多只会造成感染性疾病。除了上述微生物与疾病相关的研究，HMP系列研究同样揭示了肠道细菌在受到纤维素的刺激下，会产生许多信号分子，比如短链脂肪酸就被认为对人体健康有重要作用。另外还有我们比较熟知的肠道细菌移植，其可以有效地解决许多反复发作的胃肠道梭菌感染。

第一阶段最大的收获就是我们已经了解，与人类共生的微生物群体会与人体各部位的疾病产生联系。但留下的问题也非常多，比如科学家还需要更好地了解人体疾病与微生物群体相联系的背后机制，究竟是疾病会影响微生物群体的生活，还是微生物的变化让人类产生了疾病？个体之间特异性的菌群又是怎样参与到人体代谢、免疫、生化分子活动中去的？于是在2013-2016年，HMP开始了新一轮的研究项目——人类微生物整合计划（iHMP），旨在建立一个更完整的微生物研究数据库，探索微生物与疾病之间的深层机制。

HMP二阶段所要破解的内容远远多于一阶段

iHMP作为HMP第二阶段的开端，在近期开始涌现了一大批结果。3项极为重要的研究发布在了《自然》以及《自然·医学》期刊上。包括微生物群体与怀孕和早产、炎症性肠道疾病以及前驱性糖尿病之间的联系。

丨阴道微生物与早产

由于没有达到胎儿发育成熟的标准时间，因此早产可能会造成严重的后果，包括新生儿死亡或者长期性的残疾。仅美国每年就有10%的新生儿属于早产儿，HMP估计这一数字在不发达的国家中将会更高。作为HMP第二阶段的重要组成部分，MOMS-PI专注于研究怀孕过程中的微生物。

早产时生殖道的菌群失调（蓝色）

在《自然·医学》上的研究中，MOMS-PI公布了他们对1527名孕妇进行的长期观测结果：早产孕妇的阴道中都缺乏卷曲乳杆菌，但是却比正常产妇含有更多的纤毛菌、普氏菌和螺旋体菌。同时这种异常的菌群分类和缺乏维生素D有密切联系，并且会让孕妇分泌许多炎症相关因子。得益于MOMS-PI的结果，在未来，孕妇或许可以在孕后24周进行阴道微生物检测，这样可以提前预测是否有早产风险。

丨肠道微生物与炎性肠病

肠道作为人体最大的微生物聚集地，里面含有数万亿个微生物个体，包括细菌、病毒和真菌。每个人都有着独特的肠道微生物群体，影响着各类肠道疾病的发生。其中炎性肠病（IBD）患者超过了350万人，这种慢性疾病会反复发作，久治不愈。

HMP项目分析了132名克罗恩病患者2965份粪便、活组织和血液样本。这项研究再次确认了之前针对克罗恩病人的研究结果，即病患肠道微生物种群多样性下降，会引起炎症反应的菌群正在增加，而抗炎菌群却在下降。但更关键的是，HMP找到了引起菌群失调的原因，在IBD起始时，许多微生物释放的化学分子不断减少，研究者发现益生菌的代谢出现了失调，它们吸收营养的能力在下降，并且肠道含水和血液水平不断上升，引起了剧烈的肠道运动。这些都对固有菌群造成了毁灭性打击。

HMP阐述了炎性肠病中微生物参与的复杂过程。

此外，在IBD病发时患者体内多不饱和酸的水平会有所升高；人体自产胆汁酸过程出现了紊乱，该过程被近期最新发现的人体微生物种属Subdoligranulum所调控；此外，在粪便组织中完全检测不到维生素B5和B3的存在。“在以往我们发现疾病与微生物的联系基础上，我们发现了更多代谢和分子机制，这可以告诉我们应该怎样阻止这些疾病的发生。”该项研究主要作者Jason Lloyd-Price表示。

丨微生物与前驱糖尿病

随着生活质量的提高，饮食摄入紊乱，全世界范围内II型糖尿病患者正在以前所未有的速度猛增。但是在完全患上糖尿病之前，还有一个前驱性糖尿病的状态，在这一阶段会有很多患病征兆出现，尤其是胰岛素抵抗。

HMP追踪了前驱糖尿病和健康人的各种生理指标，包括血细胞、代谢分子、血浆蛋白和激素等，并分析了两组人群对微生物的免疫反应能力。出现胰岛素抵抗的人群，身体对呼吸道病毒的反应能力会显著下降；并更容易产生慢性炎症；身体菌种发生变化，布劳特氏菌上升。

作为HMP第二阶段的开端，这三项研究算得上是开了一个好头。“HMP计划对于理解微生物与人类健康之间的关系有着举足轻重的意义，可以为我们发掘出许多疾病的诊断和治疗手段。”哈佛大学的计算生物学教授Curtis Huttenhower表示。至此，HMP一阶段和二阶段一共产出了42 TB的数据，这些数据也印证着人类对最亲密的共生伙伴的认知。而在下一个10年，这一数字也将会越来越大，万亿个微生物个体的生活将不断暴露在人类显微镜下，为我们和微生物提供更加和谐的共存之道。

原始论文：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1238-8

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1237-9

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1236-x

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0450-2

https://www.nature.com/articles/d41586-019-01654-0