Cell 重磅 | 首次，国家生物医学分析中心张维娜博士鉴定乳酸的靶标蛋白，同时揭示乳酸在抗病毒中的关键作用

由几乎所有类型的细胞产生的I型干扰素（IFN）在宿主防御病毒感染和癌症免疫监视中起重要作用。在激活细胞表面或细胞内模式识别受体（PRR）【包括视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体（ RLR），IFN基因（STING）蛋白的刺激物和Toll样受体（TLR）】后诱导由IFN-α，IFN-β和其他IFN组成的I型IFN。响应于微生物产物（例如，病毒或细菌组分）或内源分子（例如细胞溶质和细胞外DNA和RNA），PRR传递不同的下游信号以触发I型IFN产生。在被IFN受体识别后，I型IFN信号激活Janus激酶（JAK）信号转导和转录激活因子（STAT）通路，导致IFN刺激基因（ISGs）的表达，其控制先天性和适应性免疫以及细胞内抗菌程序。

葡萄糖代谢的下调促进RLR诱导的I型IFN产生

作为PRR成员的RIG-I和MDA5等RLR是主要的细胞溶质RNA传感器，通过激活下游I型IFN产生来触发先天免疫应答。在检测到多种胞质双链RNA（dsRNA）后，RIG-I经历构象变化，寡聚化和N末端CARD结构域的暴露，以募集称为线粒体抗病毒信号传导（MAVS）蛋白的信号转导。 MAVS的C末端的跨膜（TM）结构域是其线粒体外膜定位所必需的。一旦被激活，MAVS在线粒体上形成功能性朊病毒样结构，其作为形成MAVS信号体以激活TBK1和IKKε的平台。 TBK1和IKKε对IRF3和核因子κB（NF-κB）的磷酸化驱动其核转位，导致随后的I型IFN和炎性细胞因子的转录。虽然细胞内RLR-MAVS激活和I型IFN诱导是通过多种机制协调的，很少知道能量代谢，可能通过某种代谢物的产生，是否关键地涉及这个关键信号节点的调节，允许宿主防御病毒。

线粒体HK活性由MAVS维持并在RLR激活期间失活

作为细胞能量和细胞质量的主要来源，葡萄糖通过糖酵解代谢为丙酮酸，在有氧气时，丙酮酸可以通过丙酮酸脱氢酶复合物（PDHc）进入线粒体进行三羧酸（TCA）循环，进入产生乙酰辅酶A；当没有氧气时，由乳酸脱氢酶（LDH）催化产生乳酸。有趣的是，大多数癌细胞沉迷于有氧糖酵解，称为“Warburg效应”，伴随着高乳酸的产生。虽然乳酸以前被认为是葡萄糖代谢的废物，但是越来越多的证据强调了它在调节多种生物过程中的关键作用，例如巨噬细胞极化，T辅助细胞分化以及肿瘤免疫监视。到目前为止，没有确定乳酸的直接蛋白质靶标。乳酸是否通过直接蛋白质靶向参与其他细胞内信号转导和生物学结果仍有待确定。

厌氧糖酵解抑制RLR触发的MAVS-TBK1-IRF3激活和I型IFN产生

该研究发现在RLR活化期间失活的糖酵解作为阻止RLR活化后I型IFN产生的屏障。 RLR触发的MAVS-RIG-I识别劫持己糖激酶与MAVS结合，导致己糖激酶线粒体定位和激活受损。乳酸通过直接结合MAVS跨膜（TM）结构域并阻止MAVS聚集而用作负责糖酵解介导的RLR信号传导抑制的关键代谢物。

文章总结

值得注意的是，乳酸盐恢复可逆转由乳酸缺乏引起的IFN增加。使用药理学和遗传学方法，显示通过乳酸脱氢酶A（LDHA）失活（乳酸盐减少），增加I型IFN产生以保护小鼠免于病毒感染。该研究确定了糖酵解衍生的乳酸在限制RLR信号传导中的关键作用，并将MAVS鉴定为乳酸的直接传感器，其用于连接能量代谢和先天免疫。

参考信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30501-X#%20

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