为了让小鼠长肿瘤，我的头发都快掉光了…
今天我们要谈谈肿瘤
是不是顿时感觉毛骨悚然
心中默默祈祷
千万别长我身上
师弟，好几天没见，出去野了，你瘤子长得咋样了？
师姐，应该还凑合吧，等下给你瞅瞅？
为了更好地了解肿瘤的发病机制、肿瘤与宿主的关系、肿瘤侵袭与转移的过程以及药物治疗的有效性，我们需要建立合适的动物模型来协助研究，而小鼠在遗传、病理、生物特性都多方面与人类相似，是肿瘤研究的理想动物模型，因此小鼠在肿瘤学研究中扮演着重要角色。
哎，得了吧，快帮我看看这瘤子吧～
小鼠同人一样可能会在生命周期中罹患癌症，但只是低概率事件。用致癌的理化因素诱导，可以大大增加小鼠患癌的几率。然而用这样的方法产生肿瘤模型仍然有很大的不确定性，包括发生时间和肿瘤类型的不确定。
借助对肿瘤不断深入的认知和基因工程技术的发展，现在可以通过基因修饰技术，在小鼠体内过表达致癌基因或者抑制、删除抑癌基因，使小鼠高频率地发生肿瘤，如：P53 和 RasH9 小鼠。
通过组织特异性表达、降低或删除的基因操作以及可调控的基因工程手段，可以使小鼠在可预期的时间内在特定组织发生特定种类的肿瘤。
这样的小鼠肿瘤模型为人类癌症的发生、发展、转移的机制研究，抗癌新药、新疗法的概念性研究提供了有力工具。
为了获得大量均一的肿瘤模型动物，已经获得的小鼠肿瘤以及建立起来的肿瘤细胞系还可以移植给遗传背景相同的其它小鼠，便于抗肿瘤药物的评价研究。
然而小鼠的肿瘤学特征毕竟不同于人类。一些抗肿瘤药物，尤其是肿瘤免疫治疗的靶点在小鼠并不存在。
在某些情况下，可以将人的靶点基因转入小鼠体内或者替换小鼠相对的基因，产生靶点人源化的小鼠，使得在小鼠模型上评价人的抗癌药物成为可能，如人源化 PD-1 小鼠用于免疫检查点抑制剂药物的评价，人源化 CD3e 小鼠用于靶向 T 细胞和肿瘤抗原的双特异性抗体药的评价。
当然，癌症研究以人类自身的肿瘤为对象更可靠。实际上早在发现免疫缺陷小鼠——裸鼠之初，人的肿瘤就被移植给小鼠，建立了人源肿瘤的异种移植瘤模型。
随着免疫缺陷程度更高的小鼠品系的建立，人源肿瘤组织或细胞系建立的小鼠移植瘤模型即 PDX、CDX 模型被大量应用于抗肿瘤药物的体内筛选、评估实验。
PDX、CDX 小鼠模型的先天不足是其缺乏免疫系统，这造成此类模型不能真实地复现肿瘤的微环境，限制了其在肿瘤免疫研究中的应用。人源化免疫系统小鼠的出现为构建人的免疫系统与肿瘤相互作用的体内模型提供了可能。
将人的外周血细胞、造血干细胞或者胸腺——造血干细胞联合移植给高度免疫缺陷小鼠，就建立了具有某些人的免疫功能的人源化小鼠模型，再与人源肿瘤移植模型结合起来，就可以展开很多人类肿瘤免疫方面的研究。
为了克服因种属差异，人源造血干细胞移植到小鼠体内后不能正确发育出功能完善的免疫系统的不足，学界正在研发新一代的小鼠模型：这些小鼠体内转入了人的造血、免疫发育相关细胞因子，可以支持人的各类免疫细胞的发育，有望产生出功能性免疫系统的小鼠模型，为肿瘤免疫学研究提供更有力的工具。
接下去我们就看认识下为肿瘤学献身的明星小鼠们～
高度免疫缺陷小鼠 NPG
NPG(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1vs/vst)与 NSG 或 NOG 一样，均为 NOD-Prkdcscid Il2rgnull 小鼠，是目前国际公认的免疫缺陷程度最高和最适合人源细胞移植的工具小鼠。
NPG 小鼠主要应用领域 | |
NPG 小鼠近期发表文献
将肿瘤细胞系或患者的肿瘤组织移植至高度免疫缺陷小鼠（NPG 小鼠）体内, 并使肿瘤组织在小鼠体内生长而构建成的肿瘤模型。
NPG 小鼠成功构建 CDX 及 PDX 列表
肺癌 A549 细胞系
接种 NPG 小鼠
肿瘤生长曲线
NPG 成瘤均一
及 CAR-T
治疗效果图
人源化免疫系统模型 Hu-NPG
将人的造血干细胞或外周血单核细胞移植到 NPG 小鼠体内，即获得人源化造血/免疫系统小鼠模型 。
5×104 CD34+ 细胞通过骨髓移植入 6~8 w 的 NPG 小鼠检测结果
人免疫系统在 hu-HSC-NPG 上稳定重建长达 32 w 以上
Hu-BLT-NPG 小鼠模型外周血中人 CD45+ 细胞嵌合率持续上升
PD-1 抗体在肿瘤免疫人源化小鼠中对肿瘤生长的抑制作用
hPD-1 人源化小鼠
将小鼠 PD-1 基因的胞外区替换为人源序列，抗人 PD-1 抗体即可识别、结合这种小鼠的 PD-1 分子，以用来评价和筛选针对人 PD-1 的抗体药。
应用领域
PD-1 为 CD28 蛋白超家族的成员之一，是一种重要的免疫调节分子。PD-1/PDL-1 信号通路作为 immune checkpoint 的关键调控信号之一，在防止免疫系统过度活化和对肿瘤等病变的免疫耐受中起重要作用，是抗肿瘤免疫治疗的有效靶点。
维通达研发的 hPD-1 小鼠接种相同遗传背景的肿瘤细胞如结肠癌细胞 MC38 建立的荷瘤模型，再给予 PD-1 抗体药 Keytruda 后，表现出明显的肿瘤缩小和消退，表明这种模型可以有效地应用于 PD-1 抗体药物的筛选、评估。另外对以 PD-1 为靶点的抗感染、抗自身免疫病和器官移植存活中的免疫调接治疗方法研究都有应用可能。
北京维通达生物技术有限公司是一家专注于基因修饰和人源化动物模型研发与服务的高科技公司。公司致力于研发和供应免疫缺陷大小鼠模型，以及组织器官人源化模型与服务，同时可提供肿瘤免疫治疗和肝病两大疾病领域的动物模型及服务。
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文章来源：维通达
图片来源：维通达、站酷海洛