Angew：德国明斯特大学Studer课题组实现仲醇和叔醇的脱氧硼化
烷基硼酸酯作为有机合成中重要的结构单元，不仅是过渡金属催化的C-C偶联反应中的良好底物，而且C-B键易于转化为其他有用的官能团。最近，双硼试剂经自由基化学或过渡金属催化实现烷基化卤化物、羧酸和胺的硼化方法已见报道（Scheme 1, A-C）。然而，多数醇廉价易得，但其脱氧硼化有待开发；尽管金属催化的对甲苯磺酸伯/仲烷酯的硼化已有报道，但叔醇的硼化未见报道。
在Lewis碱存在下，B2cat2对烷基自由基的硼化非常有效。受其启发，最近德国明斯特大学Armido Studer课题组设计了一种类似的醇活化策略，用硅烷作为自由基介质可以将黄原酸酯转化为相应的烷基硼酸酯（Scheme 1D），该成果发表在近期Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI： 10.1002/anie.201904028）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者研究了黄原酸酯的硼化。作者通过前期研究发现，用B2cat2进行的碳自由基硼化的转化速度快于用硅烷进行的碳自由基还原。因此，作者将硅烷作为靶向脱氧硼化中的自由基介质。在不同硅烷存在下，作者以黄原酸酯1a作为模型底物与B2cat2进行了反应（method A，Scheme 2），发现市售的TTMSS（三(三甲基甲硅烷基)硅烷）作为还原剂效果最好，并且黄原酸酯官能团是最佳碳自由基前体。作者通过使用过量的双硼试剂（4.0 eq.）避免发生竞争性烷基自由基还原。将B2cat2的量降至2 eq.会导致产率降低，因此，后续实验均用4 eq.双硼烷。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在优化的条件下，作者利用Method A成功实现黄原酸酯1b、1d和1e的硼化。并且，薄荷醇和异冰片的脱氧硼化具有优异的立体选择性。
通过实验作者发现，当不加AIBN时，用蓝色LED照射反应混合物可以良好至极好的产率得到硼化产物（Method B）。此外，若黄原酸酯衍生物合成困难，则必须选择相应的O-硫代氨基甲酸酯作为碳自由基前体。该反应具有广泛的官能团耐受性，如Boc保护的胺、酯、酮和海可皂甙元的乙缩醛、托品和表雄甾酮中发现的缩醛均具有耐受性和立体控制性。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者寻找合适的活性基团用于叔醇的脱氧硼化。草酸酯是合适的叔烷基自由基前体而非黄原酸酯，有研究报道利用活化锌或强还原性光催化剂在高温下对草酸烷基酯进行还原裂解。
随后，作者以草酸甲酯4a作为模型底物用光氧化还原催化研究碳自由基的生成，并得到预期产物5a（Scheme 3）。通过条件优化，作者发现DMF是最佳溶剂。各种叔烷基硼酸酯均可以良好至极好的产率得到相应产物。此外，该反应还可以耐受内烯烃、苄胺和酯等。苄基甲基草酸酯反应很好，而未活化的仲烷基甲基草酸酯反应较差。
作者还发现，三级炔丙醇通过该策略可以区域选择性转化为烯丙基硼酸酯，这是首次通过自由基途径合成此类化合物的方法。其中，支链炔丙基醇反应较好，该反应也可以用于生物活性的美雌醇。然而，取代的炔烃反应比较复杂。
最后，作者提出了光致还原过程的反应机理（Scheme 4A）：通过可见光的诱导，激发态的Ir(ppy)3催化剂与草酸甲酯4发生电子转移及C-O键裂解产生烷基自由基A，加入B2cat2得到加成物自由基B，其被溶剂捕获产生中间体C。弱的B-B单电子σ键易均裂得到5和D；自由基D被光催化剂（Ir(IV)）氧化产生阳离子E，从而再生Ir(III)。此外，作者还给出了非链自由基TTMSS过程的反应机理（Scheme 4B, method A）：通过氢迁移产生的TTMSS自由基与黄原酸酯1加成得到自由基A和(Me3Si)3SiSCOSMe；自由基A经B和C进行硼化。自由基D最终被2-氰基自由基氧化产生E。目前，光介导的TTMSS的硼化机制（method B）尚不清楚。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
结语：
Armido Studer课题组开发了两种不同的仲醇和叔醇的脱氧自由基硼化方法，即通过黄原酸酯或草酸甲酯作为自由基前体经非金属TTMSS作为自由基介导的途径或光氧化还原催化进行，该方法不仅反应条件温和，还具有广泛的底物适用范围和官能团耐受性。