铜催化吲哚高炔丙胺串联环化反应——立体专一性的构建氮杂-[n.2.1]桥环

科技工作者之家 2019-06-03

来源:X一MOL资讯

原标题:【有机】叶龙武课题组Angew. Chem.:铜催化吲哚高炔丙胺串联环化反应——立体专一性的构建氮杂-[n.2.1]桥环

Tropane(8-azabicyclo[3.2.1]octane)是600多种具有多重生物活性生物碱的核心骨架。其中,基于吲哚的莨菪烷骨架广泛存在于重要生物活性分子中(图1)。然而这类桥环骨架的构建具有很大的挑战性,尤其是相应的不对称合成目前几乎没有报道。

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图1. 基于吲哚骨架莨菪烷活性分子

基于末端炔烃的催化环异构化引发的串联反应一直深受人们关注,并已被广泛应用于复杂环状分子的构建。但是,这些串联反应主要局限于贵金属催化,且往往经历exo 环化启动的串联反应。如贵金属Au在活化末端炔烃接受分子内亲核试剂选择性进攻时通常通过exo环化启动,而相关的廉价金属如Cu催化环化反应却鲜有报道(图2)。

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图2. 分子内亲核试剂进攻金或铜活化的末端炔烃

厦门大学叶龙武教授课题组近年来,通过环张力策略,发展了系列Au催化手性高炔丙胺endo 环化引发的氧化反应、还原反应、卤化反应、烯丙基化反应、叠氮化反应等新型串联反应,实现了γ-内酰胺、二氢吡咯、四氢吡咯等系列手性五员杂环的多样性合成。相关研究成果发表在Org. Lett.、Chem. Commun.、Chem. Eur. J.等核心刊物上,综述详见Sci. Bull.(2017, 62, 352; front cover)。这些工作发表后,先后被Synfacts杂志和Organic Chemistry Portal网站(共6次)专门点评,部分文章还被选为Hot paper和Frontispiece。最近,还受邀在Nat. Catal.(2019, 2, 182)撰写有关手性γ-内酰胺合成的News & Views article。但是,这些反应都仅局限于贵金属催化。

最近,叶龙武教授课题组以简单易得的手性吲哚取代高炔丙胺为底物,实现了廉价金属Cu催化的endo环化引发的串联反应,高效构建了系列合成上非常有用的手性氮杂-[n.2.1]桥环骨架(n = 3-6)。值得一提的是,若使用贵金属如Au和Pt作催化剂时,反应得到的主产物则是吲哚3号位直接进攻炔烃的马氏加成产物。该反应底物普适性很广,适用于各种吲哚骨架,且对苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩甚至是苯环底物都有很好的兼容性。特别是,该反应具有很高的对映选择性和非对映选择性,底物的手性可完全转移至产物中。此外,对该类桥环产物通过几步简单的化学转化,即可实现多个生物活性分子的不对称合成。机理研究表明该反应很可能先生成炔铜中间体(这与课题组先前报道的相关的Au催化的反应机理截然不同),随后发生分子内氢胺化反应和付-克烷基化反应。

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该研究发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

Copper-Catalyzed Cascade Cyclization of Indolyl Homopropargyl Amides: Stereospecific Construction of Bridged Aza-[n.2.1] Skeletons

Tong-De Tan, Xin-Qi Zhu, Hao-Zhen Bu, Guocheng Deng, Yang-Bo Chen, Rai-Shung Liu, Long-Wu Ye*

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201904698

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