【有机】兰州化物所杨磊课题组: RhCl3•3H2O催化的C(sp2)-H烷氧基羰基化反应以制备吲哚和吡咯-2-羧酸酯
吲哚骨架是天然产物、药物、农用化学品和其他功能分子的优势结构单元，其中，吲哚-2-羧酸酯及其衍生物普遍存在于许多活性天然生物碱和药物中（Scheme 1a）。最近，由于其原子经济性和方法简便性，过渡金属催化吲哚骨架的直接C-H羰基化已成为制备羰基官能化吲哚衍生物的新途径。与吲哚和CO的完全C3选择性C-H羰基化相比，直接区域选择性C2羰基化的研究仍较少。到目前为止，仅有两例经C2位C-H羰基化以合成酮或酰胺的报道（Scheme 1b）。近日，中国科学院兰州化学物理研究所杨磊副研究员课题组首次报道了RhCl3·3H2O催化CO、醇与吲哚的C2选择性烷氧基羰基化反应（Scheme 1c）。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.9b01193）。
（来源：ACS Catal.）
作者前期报道了一种高效的Rh/O2催化体系，以用于促进吲哚的选择性氧化C2-烯基化（Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 1509−1515）。在此过程中，作者得到一个关键的五元Rh(III)复合物中间体，其经历烯烃的迁移插入，然后进行还原消除形成最终产物。作者设想该五元Rh(III)复合物能否经历CO迁移插入，然后接受亲核试剂的进攻，进而产生新型复杂分子。为此，作者首先合成了环金属化的Rh(III)配合物A，然后在Cu(OAc)2存在下，用1 atm CO和n-BuOH（2a，5当量）与配合物A进行化学计量反应（1）。令人高兴的是，反应以19%的收率得到酯3aa。这表明1a与CO的烷氧基羰基化是可能的。
（来源：ACS Catal.）
随后，作者利用易得的铑催化剂探究1a和2a（5-11当量）的催化C-H烷氧基羰基化反应（Table 1）。结果发现，在CO（1 atm）氛围下，以[Cp*RhCl2]2（2.5 mol%）为催化剂，Cu(OAc)2（2当量）为氧化剂，1a和2a（5-11当量）在DMF溶剂中于110 ℃反应14 h以定量的收率得到所需产物3aa（entry 1）。当将简单的无机盐RhCl3·3H2O或RhCl3引入反应时，1a能完全转化为3aa，由于其廉价易得，作者便选其为最佳催化剂。值得注意的是，降低催化剂负载量和2a的量，反应仍保持较高的收率（entry 19）。对照实验表明：在没有CO或铑催化剂的情况下，反应无法进行。
（来源：ACS Catal.）
得到最佳反应条件后，作者首先考察了偶联体醇的适用范围（Scheme 2）。N-嘧啶吲哚1a与多种伯、仲和叔醇都能在C2位上顺利进行羰基化官能化反应，并得到相应的吲哚-2-羧酸酯（3aa-3az，3aa’-3ac’），收率良好到优异。芳基、环丙基、甲氧基和叔丁基二甲基甲硅烷基醚等不同的官能团都具有良好的耐受性。该方法也可拓展至复杂分子的后期功能化，如diosgenin和(±)-menthol与1a反应分别得到3aa'和外消旋产物3az。
之后，作者考察了吲哚衍生物的反应范围（Scheme 2）。在不同位置上连有吸电子或给电子取代基的吲哚衍生物能与n-BuOH和CO顺利进行烷氧基羰基化反应，并以中等至优异的收率得到相应的产物（3ba-3sa）。然而，3位取代的吲哚对取代基的电性较为敏感（3ba vs 3ca）。另外，苯并吲哚底物与2a反应也可以得到产物3ta，收率为80%。
（来源：ACS Catal.）
此外，该方法也可用于制备酯官能化的吡咯衍生物（Scheme 4）。不出所料，当使用2-(1H-吡咯-1-基)嘧啶9a作为底物时，形成双烷氧基羰基化产物10aa，收率为90%。相反的是，C2取代的吡咯衍生物分别以良好的收率得到相应的吡咯-2-羧酸酯产物10ba和10ca。
（来源：ACS Catal.）
最后，基于机理实验和以往的报道，作者提出了一个合理的反应机制（Scheme 7）。起初，1a中氮导向基团与Rh(III)催化剂的配位产生五元铑环化合物I。接着，一分子的CO与铑环I结合，CO经1,1-迁移插入到Rh-C键中以产生中间体II。随后，醇2a通过配体交换与II配位，失去一分子HOAc，并产生中间体III。中间体III经还原消除，得到所需产物3aa和Rh(I)物种，其经氧化以重新进入催化循环。
（来源：ACS Catal.）
总结：杨磊课题组发展了RhCl3·3H2O催化吲哚与醇和CO的C-H羰基化反应，并且合成了多种吲哚-2-羧酸酯化合物。此外，相同的Rh催化体系还可用于合成吡咯-2-羧酸酯和吲哚δ-内酯衍生物。该方法是首个过渡金属催化吲哚与CO的C2选择性C-H烷氧基羰基化的实例，也是首例RhCl3·3H2O催化芳烃C-H键与CO直接羰基化的反应。