两支团队开启7年研究，探索人生第一场流感对免疫系统的影响

原文作者：Declan Butler

这些研究还有助于解释为何流感疫苗的效果具有个体差异，以及如果孩子在接种减毒流感疫苗前就接触了野生型的流感病毒，其产生的保护力是否更加强大持久。更进一步，这些研究的结果或能为开发通用流感疫苗提供线索，通用流感疫苗能够对大部分季节性流感病毒株产生终生抵抗力。

美国圣裘德儿童研究医院的免疫学家Paul Thomas和密歇根大学安娜堡分校的流行病学家Aubree Gordon联合组建了一支团队，获得了NIH下属的美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）为期7年、总计3500万美元的资助。该团队将在尼加拉瓜、美国洛杉矶和新西兰惠灵顿建立长期跟进的婴儿队列。辛辛那提儿童医院医疗中心的流行病学家Mary Allen Staat领导的团队则获得了另一项资助，为期7年，共计3100万美元，该团队将在墨西哥城和辛辛那提建立母婴队列。

流感疫苗“新靶点”

流感病毒不断发生变异，每一季流行的病毒株均与之前的不同。因此每个新的流感流行季我们都不得不开发使用新的疫苗。现有的季节性流感疫苗效果并不理想，其保护力只能持续数月。

但童年时期首次接触的流感病毒株却可能影响个体在特定流感季节对当季流行流感病毒株和相关疫苗的反应。这就是所谓“印迹”：儿童时期初次遇到的病原体菌（病毒）株将在个体免疫系统上留下不可磨灭的痕迹，并产生对相近病毒（菌）株 的终生保护力——对后来遇到的其他病原体则无这种保护效果。这类免疫印记也使人们在接种相近病毒株的疫苗时产生的保护作用比接种非相近病毒株疫苗时更强。

不同流感流行季出生的婴儿，他们接触的病毒株是不一样的，产生的免疫印迹也不一样。因此，人群可以看做是大量对不同病毒株具有不同易感性的个体的集合。

 “免疫印迹”学说让科学家们对研发作用更持久、更广泛的通用流感疫苗燃起了希望。“我认为NIAID将资金拨给旨在确定儿童流感接触史如何影响个体未来对流感病毒的免疫反应的研究非常有意义。”宾夕法尼亚大学的病毒免疫学家Scott Hensley表示， “这些研究或能揭示为何现有疫苗对部分人无效，并且这些研究成果很有可能为切实改进现有疫苗或研发新疫苗提供直接线索。”

抗原优先性

科学家对婴儿产生流感免疫印记的确切机制不甚了解。其中一种理论叫做“抗原优先性”，即儿童时期接触的病毒株在免疫反应中被赋予“优先”位置，而后来接触的病毒株则被置于不那么重要的位置。“尽管人们普遍认可 ‘免疫印迹’确有其事，但其背后的调控机制却仍基本是一个黑匣子。”加拿大麦克马斯特大学的流感免疫学研究人员Matthew Miller说。

这两项大型婴儿队列研究将为解开印记秘密提供前所未有的机会。尤其值得一提的是尼加拉瓜，那里已经拥有许多招募新生儿、收集分析样本的平台，因为该地区是NIAID资助的尼加拉瓜儿童流感队列研究（Nicaraguan Pediatric Influenza Cohort Study）的所在地，该研究自2011年以来一直在招募婴儿以研究儿童流感的发病率和严重程度。因此，儿童流感队列研究的负责人Gordon表示，她希望在7月前开始新项目的研究对象招募工作。

据Gordon介绍，他们的联合团队将在3个研究地点招募2,200-3,500名儿童，其中包括930名尼加拉瓜地区已被招募的婴儿，当地存有其血液标本和详细成长史。加州和新西兰的招募将持续三年，并在接受NIAID资助的7年间保持随访，但他们希望能够找到更多资金进一步延长研究，直到孩子们进入青春期甚至更久之后。尼加拉瓜将在7年内进行持续招募，并随访至研究对象年满15岁。

辛辛那提和墨西哥城各计划招募1080名婴儿，每年360人，持续3年，并在资助期间保持跟进。Staat也希望寻求更多资金延长随访时间。

单个免疫细胞RNA测序

研究人员将定期采集婴儿的血液和其他样品，使用最新开发的技术对样品中的数十万个细胞进行分类，随后对单个免疫细胞的RNA进行测序，以跟踪不同时间点以及接触流感病毒时基因活动的变化规律。多亏这些技术革新，研究人员才得以对免疫细胞和免疫系统的其他组成进行深度全面的剖析。

科研人员能够对同一个体不同时间采集的样品进行分析——印迹事件发生前后、流感感染期间、流感康复期间、接种流感疫苗前后等。Thomas 希望通过这项研究建立儿童免疫系统对流感病毒及流感疫苗的反应模型，其中的主要决定因素便是儿童的流感病毒接触史和接触的流感病毒类型。“这项研究一旦成功，意义深远。”Miller说。

两个受资助团体已经开始相互接触以寻求最好的合作方式。“我希望我们能够通过合作互补，取得1+1>2的效果。”Staat说。

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Nature|doi:10.1038/d41586-019-01524-9

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