【有机】JACS：可见光介导的N-杂螺环化合物的合成

构建富含C(sp³)的小分子化合物库有助于在基于片段的筛选方法中鉴定新的候选物。引入刚性饱和极性螺环可以限制分子的结构灵活性，从而增加分子亲和力。其中，N-杂螺环结构就存在于许多先导化合物和药物分子中。这类官能团的引入主要依赖于多步烷基化和酰化反应，以及Pd、Ir或Fe催化剂的脱芳构化策略等。

近日，剑桥大学Matthew J. Gaunt教授及其同事开发了一种可见光介导的从仲胺和酮合成N-杂螺环的方法，反应成功的关键是利用高度还原的Ir光催化剂，协调1,4-环己二烯（1,4-CHD）和Hantzsch酯的固有反应性来控制自由基中间体及产物生成。该方法为富含C(sp³)的复杂N-杂螺环提供了简化的合成途径。研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b03372）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者基于先前建立的光催化方法，使用胺1a和环丁酮（2a）作为底物对反应条件进行了摸索（Table 1）。经过广泛的优化，作者发现使用1,4-CHD作为添加剂、Ir(dMeppy)₃为还原光催化剂可以97％的产率得到目标产物。作者推断，使用1,4-CHD作为高浓度的氢供体会限制Hantzsch酯在翻转亚胺离子单电子还原后形成的Ir(IV)物质中的作用，而更多还原光催化剂将为还原步骤提供更强的驱动力。一系列对照实验表明，在没有1,4-CHD或Hantzsch酯的情况下，产率显著降低。在没有光催化剂或光或没有1,4-CHD和Hantzsch酯的情况下产物痕量。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在评估反应条件后，作者考察了该反应的底物范围（Table 2）。一系列市售酮和醛均可用于反应，得到相应的N-杂螺环和吡咯烷。氮杂环丁烷衍生的螺环3p可在克级规模下进行制备，当催化剂负载量减少0.5 mol％时，反应仍能以63%的产率得到相应的产物。虽然Ir(dMeppy)3已经证明对于富电子酮是最佳的光催化剂，但是当使用较低还原性的[Ir(dMeppy)₂{dtbbpy}]PF6为光催化剂时，缺电子酮可以得到更高产率。N-取代的链烯基胺可以在螺环产物中构建有用的官能团，例如磺酰胺、N-Boc-哌啶、杂芳基骨架和较低亲核性的苯胺。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者将α-氨基自由基应用于简单炔烃的环化，以合成带有链烯基的N-杂螺环（Figure 2）。化合物1o可与一系列环状酮反应，以中等产率得到相应的螺环化合物。最后，4d的烯基链可以通过二氟环丙烷衍生化、氧化、双羟化分别得到含有不同大小的环系统的3个衍生物。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对反应的机理进行了研究（Figure 3）。在反应中添加TEMPO作为自由基捕获剂可显著抑制反应。1r的反应产生开环产物，进一步支持了反应存在环化的自由基中间体。在这些研究的基础上，作者提出了该反应的可能的机理：激发态的Ir(dMeppy)₃^*单电子还原亚胺离子Int-I形成α-氨基自由基（Int-II），其与侧链烯烃环化形成烷基自由基Int-III，然后通过1,4-CHD到烷基自由基的氢原子转移过程形成N-杂螺环3。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：剑桥大学Matthew J. Gaunt教授及其同事开发了一种可见光介导的方法，反应可从易于获得的原料容易地合成杂螺环化合物，为富含C(sp³)的复杂N-杂螺环提供了简化的合成途径。