Nature特别推荐 | 异染色质是驱动细胞核区室化的主要原因

撰文 | 十一月

责编 | 兮

哺乳动物的细胞核中常染色质与异染色质在空间上有着明显的区分【1】。经典的细胞核结构通常是常染色质在细胞核的内部而异染色质位于细胞核的外围（图1）【2】。

图1 经典的细胞核中异染色质分布在细胞核的外围

关于细胞核中区室化的建立是如何形成的目前虽然已经有一些解释，比如核纤层对异染色质存在吸引力【2】、相似性质的染色质互相之间更容易靠近或者是说活性染色质可移动性更强【3】等等，但是这些理论仍然存在很大的不确定性，因为经典细胞核中染色质空间内部以及染色质与核纤层之间的相互作用难以揭示。为了解决该问题，2019年6月6日，麻省理工Geoffrey Fudenberg、Leonid A. Mirny以及德国慕尼黑大学Irina Solovei三个研究组合作在Nature共同发文题为Heterochromatin drives compartmentalization of inverted and conventional nuclei，对异染色质驱动细胞核分区的机制进行了探究。

虽然经典细胞核中染色质的结构难以揭示，但是大自然为细胞核中染色质区室化的研究提供了极佳的范本：反向染色质分布的细胞核。与常见的细胞核分布不同，反向细胞核中的异染色质位于细胞的中间，而常染色质则分布在细胞核的外围【4】（图2）。具有此类染色质分布的细胞核主要存在于夜视动物的视杆细胞之中。作者们通过Hi-C技术（基因组范围内对染色体结构捕获技术）以及聚合物模拟等实验对细胞核中的区室化分布提供了新颖的理论。

图2 反向细胞核中常染色质（H3K4me3）分布在细胞核的外围而异染色质分布在细胞核的内部（DAPI）【4】

首先，作者分别对具有经典细胞核结构以及反向细胞核结构的四种细胞类型进行Hi-C分析，发现经典结构的细胞核中包含的拓扑结构域、染色体区域以及区室化的染色质组织特征在反向结构的细胞核中均正常存在，只是数量上存在着一定的差异。

图3 经典细胞核与反向细胞核的显微镜图以及Hi-C分析

常染色质（A）以及异染色质（B）各自的区域在不同的细胞种类中有所不同，但是总的来说区室化的程度在经典的细胞核与反向的细胞核中都是存在的。因此，作者们认为A与B染色质的区室化是不可能严格地依赖于细胞核的核纤层。那么，细胞核中的区室化是如何建立的呢？

为了对该问题进行解析，作者们建立了染色质平衡聚合物模型（Euilibrium polymer model），即将染色体建立不同性质染色质组成的嵌段聚合物（Block copolymers）。与之前的双类别模型不同的是，作者们模拟了三种类别的染色质单体：常染色质（A）、异染色质（B）以及着丝粒周围组成性异染色质（C）。利用这些染色质单体（A、B、C），作者们模拟了八条染色体，每条染色体包含6000个单体【5】。可以得到六对相互吸引模型（A-A，A-B，B-B，B-C，C-C和A-C），所有可能的吸引强度排列最终组成720（6！）种模型。通过计算机模拟各种不同排布方式的单体中间的组装方式，再与显微镜下得到的细胞核中染色质的分布结构进行比较（图4）。

图4 染色质单体模拟染色体组成以确认细胞核区室化的可能机制

通过将720种类型的染色质单体组成模式分别进行模拟后发现，过度的常染色质-常染色质（A-A）之间的不会形成正常的细胞核区室化的结构，只会形成异常的尺寸巨大的常染色质液滴。这说明常染色质之间的相互吸引作用并不是形成细胞核区室化的推动因素。而且通过对于不同类别的染色质单体之间的相互吸引强度进行排序后发现：A–A≈A–B<A–C<B–B<B–C<C–C。也就是说细胞核中异染色质之间的相互作用强度更大，对于细胞核区室化的驱动作用更强。并通过将异染色质与核纤层之间的相互作用关系与染色质单体模拟的结果放在一起，可以发现，细胞核中染色质区室化是由异染色质与异染色质的相互吸引作用驱动形成的，而异染色质与核纤层之间的相互作用则可以控制细胞核整体的空间形态。

在作者们建立的模型中，B与C组分也就是异染色质之间会在模拟过程中形成不可逆的类似液滴之间的融合，这与之前异染色质的形成是由相分离驱动的研究结论不谋而合【6,7】。因此，Geoffrey Fudenberg、Leonid A. Mirny以及Irina Solovei三个研究组的联合工作向我们揭示出：1）异染色质之间的相互作用引发的染色质相分离驱动细胞核中区室化的形成；2）细胞核区室化形成不依赖于常染色质之间的相互作用；3）异染色质与核纤层之间的相互作用对于异染色质与常染色质之间的分离虽不是决定性因素，但是对于建立经典的细胞核结构是非常关键的。虽然有丝分裂过程中比如染色体解聚等因素对于细胞核区室化建立的功能还很不清楚，但是该研究对于经典的细胞核的结构形成的可能理论以及与现有相分离理论的结合，依然对细胞核形态学的建立过程给出了更进一步的解释。

值得一提的，该工作于2018年1月9日提交到预印版杂志bioRxiv上，两天后1月11号投稿Nature，整个文章从投稿到在线耗时一年半。不得不说，这个工作真的漂亮！

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1275-3

制版人：珂

1. Solovei, I., Thanisch, K. & Feodorova, Y. How to rule the nucleus: divide et impera. Current opinion in cell biology 40, 47-59, doi:10.1016/j.ceb.2016.02.014 (2016).

2. van Steensel, B. & Belmont, A. S. Lamina-Associated Domains: Links with Chromosome Architecture, Heterochromatin, and Gene Repression. Cell 169, 780-791, doi:10.1016/j.cell.2017.04.022 (2017).

3. Ganai, N., Sengupta, S. & Menon, G. I. Chromosome positioning from activity-based segregation. Nucleic acids research 42, 4145-4159, doi:10.1093/nar/gkt1417 (2014).

4. Solovei, I. et al. LBR and lamin A/C sequentially tether peripheral heterochromatin and inversely regulate differentiation. Cell 152, 584-598, doi:10.1016/j.cell.2013.01.009 (2013).

5. Ou, H. D. et al. ChromEMT: Visualizing 3D chromatin structure and compaction in interphase and mitotic cells. Science 357, doi:10.1126/science.aag0025 (2017).

6. Larson, A. G. et al. Liquid droplet formation by HP1alpha suggests a role for phase separation in heterochromatin. Nature 547, 236-240, doi:10.1038/nature22822 (2017).

7. Strom, A. R. et al. Phase separation drives heterochromatin domain formation. Nature 547, 241-245, doi:10.1038/nature22989 (2017).

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